Cbi analogs of cc-1065 and the duocarmycins

Details Cbi analogs of cc-1065 and the duocarmycins Cbi analogs of cc-1065 and the duocarmycins

C - Chemistry, Metallurgy

07

D

C07D 209/94 (2006.01) C07C 281/02 (2006.01) C07C 381/02 (2006.01) C07D 209/42 (2006.01) C07D 209/60 (2006.01) C07D 209/96 (2006.01) C07D 307/84 (2006.01) C07D 307/85 (2006.01) C07D 333/70 (2006.01) C07D 335/06 (2006.01) C07D 403/06 (2006.01) C07D 403/12 (2006.01) C07D 403/14 (2006.01) C07D 405/00 (2006.01) C07D 405/12 (2006.01) C07D 405/14 (2006.01) C07D 409/00 (2006.01) C07D 409/12 (2006.01) C07D 409/14 (2006.01) C07D 413/06 (2006.01) C07D 487/04 (2006.01) C07D 498/04 (2006.01) C07D 519/00 (2006.01)

Patent

CA 2233936

Analogs of the antitumor antibiotics CC-1065 and the duocarmycins incorporate the 1,2,9,9a-tetrahydrocyclopropa[c]benz[e]indol-4-one (CBI) alkylation subunit. The CBI-based analogs have potent cytotoxic activity and are useful as efficacious antitumor compounds. A direct relationship between functional stability and in vitro cytotoxic potency is disclosed. The CBI-based analogs are easily synthesized and are 4x more stable and 4x more potent than the corresponding analogs containing the authentic CPI alkylation subunit of CC- 1065 and comparable in potency to agents containing the authentic alkylation subunit of duocarmycin SA. Similarly, the CBI-based agents alkylate DNA with an unaltered sequence selectivity at an enhanced rate and with a greater efficiency than the corresponding CPI analog and were comparable to the corresponding analog incorporating the duocarmycin SA alkylation subunit. Systematic and extensive modifications and simplifications in the DNA binding subunits attached to CBI are also described.

L'invention concerne des analogues d'antibiotiques antitumoraux CC-1065 et de duocarmycines comportant la sous-unité d'alcoylation 1,2,9,9a-tétrahydrocyclopropa[c]benz[e]indol-4-one (CBI). Ces analogues à base de CBI, qui sont doués d'une forte action cytotoxique, montrent leur efficacité en tant que composés antitumoraux. L'invention a également trait à une relation directe existant entre une stabilité fonctionnelle et une capacité cytotoxique in vitro. Les analogues à base de CBI que l'on synthétise facilement sont quatre fois plus stables et plus puissants que les analogues correspondants contenant la véritable sous-unité d'alcoylation de CC-1065 (CPI) et ont une capacité comparable à celle d'agents contenant la véritable sous-unité d'alcoylation de duocarmycine SA. De la même manière, Les agents à base de CBI, qui alcoylent l'ADN avec une sélectivité séquentielle inchangée, à une cadence renforcée ainsi qu'avec un rendement plus élevé que l'analogue de CPI correspondant, se sont avérés comparables à l'analogue correspondant dans lequel figure la sous-unité d'alcoylation de duocarmycine SA. L'invention porte, en outre, sur des modifications et des simplification, systématiques et à grande échelle, au sein des sous-unités de liaison d'ADN attachées au CBI.

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