C - Chemistry – Metallurgy – 07 – K
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
K
C07K 14/78 (2006.01) A61K 38/07 (2006.01) A61K 38/08 (2006.01) A61K 38/12 (2006.01) A61K 38/39 (2006.01) C07K 5/107 (2006.01) C07K 7/06 (2006.01) C07K 7/56 (2006.01) C07K 7/64 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01)
Patent
CA 2254995
Cyclic peptide of formula (I) where Xaa1 is selected from L-amino acids selected from Phe, Lys and Arg; D-amino acids selected from Phe and Met, the L- and D-amino acid optionally substituted on its .alpha.-carbon or its .alpha.- amino group with a C1-4 alkyl group; and MeIle; Xaa2, Xaa3 et Xaa4 are respectively Leu, Asp and Val, optionally substituted on their .alpha.-carbon or .alpha.-amino group with a C1-4 alkyl group; X1 is selected from D-amino acids selected from Ala, Phe, Arg, Lys, Trp, hArg(Et)2, Orn(CHMe2), Orn(Me2), Lys(CHMe2) and Arg(Pmc), optionally substituted on their .alpha.-carbon or .alpha.-amino group with a C1-4 alkyl group; Formula (II); NH(CH2)5CO; and NH(CH2)2S(CH2)yCO, where y is 1 or 2; X2 is selected from D-amino acids selected from Ala, Arg, Lys, His, hArg(Et)2, Orn(CHMe2), and Orn(Me2), optionally substituted on their .alpha.-carbon or .alpha.-amino group with a C1-4 alkyl group; NH(CH2)2SCH2CO; and NH(CH2)xCO, where x is 2 or 3; Xaa5 and Xaa6 are each independently a D-amino acid selected from Ala and Arg, optionally substituted on its .alpha.-carbon or .alpha.-amino group with a C1- 4 alkyl group; p is 0 or 1; and q is 0 or when p is 1, q is 0 or 1; or a salt thereof. The cyclic peptides inhibit the interaction of vascular cell adhesion molecule-1 and fibronectin with integrin very late antigen 4 (.alpha.4.beta.1) and of mucosal addressin cell adhesion molecule -1 (MAdCAM-1) with integrin .alpha.4.beta.7. They have therapeutic applications such as in rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, asthma, psoriasis, inflammatory bowel disease and insulin-dependent diabetes.
Peptide cyclique défini par la formule (I) ou un sel de celui-ci, formule dans laquelle Xaa¿1? est sélectionné dans des L-aminoacides choisis parmi Phe, Lys et Arg; des acides D-aminoacides sélectionnés dans Phe et Met, le L-aminoacide ou D-aminoacide étant éventuellement substitué au niveau de son groupe .alpha.-carbone ou .alpha.-amino par un groupe C¿1-4? alkyle; et MeIle; Xaa¿2?, Xaa¿3? et Xaa¿4? sont respectivement Leu, Asp et Val, éventuellement substitués par un groupe C¿1-4? alkyle au niveau de leur groupe .alpha.-carbone ou .alpha.-amino; X?1¿ est sélectionné dans des D-aminoacides choisis dans Ala, Phe, Arg, Lys, Trp, hArg(Et)¿2?, Orn(CHMe¿2?), Orn(Me¿2?), Lys(CHMe¿2?) et Arg(Pmc), éventuellement substitués par un groupe C¿1-4? alkyle au niveau de leur groupe .alpha.-carbone ou .alpha.-amino; Formule (II); NH(CH¿2?)¿5?CO; et NH(CH¿2?)¿2?S(CH¿2?)¿y?CO, dans lequel y vaut 1 ou 2; X?2¿ est sélectionné dans des D-aminoacides choisis dans Ala, Arg, Lys, His, hArg(Et)¿2?, Orn(CHMe¿2?), et Orn(Me¿2?), éventuellement substitués par un groupe C¿1-4? alkyle au niveau de leur groupe .alpha.-carbone ou .alpha.-amino; NH(CH¿2?)¿2?SCH¿2?CO; et NH(CH¿2?)¿x?CO, où x vaut 2 ou 3; Xaa¿5? et Xaa¿6? sont chacun indépendamment l'un de l'autre un D-aminoacide choisi dans Ala, et Arg, éventuellement substitué par un groupe C¿1-4? alkyle au niveau de son groupe .alpha.-carbone ou .alpha.-amino; p vaut 0 ou 1; et q vaut 0 ou lorsque p vaut 1, q vaut 0 ou 1. Ces peptides cycliques inhibent l'interaction de la molécule-1 d'adhésion cellulaire vasculaire et de la fibronectine avec l'antigène tardif 4 (.alpha.4.beta.1) de l'intégrine et des molécules d'adhésion cellulaire d'adressine muqueuse-1 (MAdCAM-1) avec l'antigène .alpha.4.beta.1 de l'intégrine. Leurs applications thérapeutiques sont notamment le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de la sclérose en plaques, de l'asthme, du psoriasis, des affections intestinales inflammatoires et du diabète insulino-dépendant.
Smart & Biggar
Zeneca Limited
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1767773