C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
C07D 305/14 (2006.01) C07D 405/12 (2006.01) C07D 405/14 (2006.01) C07D 407/12 (2006.01) C07D 409/12 (2006.01) C07D 409/14 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01) C07D 417/14 (2006.01) C07F 7/18 (2006.01)
Patent
CA 2180445
Cyclic chemical switching method is employed for solubilizing and desolubilizing taxo-diterpenoids with respect to aqueous solvents. 2-Halogenated onium salts of aza-arenes (I and II) (see figure I and II) wherein: R0 is a halogen selected from the group consisting of Cl, Br, F, and I; Z1 and Z2 are each selected from the group consisting of C and N; Z3 is selected from the group consisting of S and O; R1 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, allyl, arenxyl, propargyl, and fused aryl; R2 and R6 are each selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, allyl, arenxyl, propargyl, and fused aryl; if Z1 is C, then R3 is selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, allyl, arenxyl, propargyl, C1-C6 O-alkyl, OH, halogen, and fused aryl; if Z1 is N, then R3 is absent; R4 and R8 are each selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, allyl, arenxyl, propargyl, C1-C6 O-alkyl, OH, halogen, and fused aryl; if Z2 is C, then R5 is selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, allyl, arenxyl, propargyl, C1-C6 O-alkyl, OH, halogen, and fused aryl; if Z2 is N, then R5 is absent, and S- is a counter ion; are employed to derivatize taxo-diterpenoids so as to alter their solubility in aqueous solvents. The onium salt of aza-arene includes a delocalized charge which imparts polarity and aqueous solubility to taxo-diterpenoid derivatives. Solubilization is achieved in a one step derivatization with the onium salt of 2-halogenated aza-arenes. Desolubilization is achieved by contacting onium salts of taxo-diterpenoid-C n,2-O-aza-arenes with serum protein to displace the 2-O-aza-arene and form a soluble protein:taxo-diterpenoid intermediate. This protein:taxo-diterpenoid intermediate then dissociates over time to provide a bioactive taxo-diterpenoid. Preferred taxo-diterpenoids include taxol, C-2 substituted taxol, and Taxotere .TM.. These same onium salts of taxo-diterpenoid-C n, 2-O-aza-arenes are employed as water soluble prodrugs. For example, taxol-2'-methylpyridinium tosylate (MPT) is characterized by an elevated aqueous solubility, rapid activation by serum protein, good stability in most other aqueous solutions, formation of a protein:taxol intermediate and good retention within the circulatory system. The toxicity of the activated form is comparable or greater than underivatized taxol. Furthermore, taxol-2'-MPT can be synthesized by a simple one step reaction between taxol and 2-fluoro-1-MPT. The invention is applicable to taxol and taxol mimetics having hydroxyls that are reactive with onium salts of 2-halogenated-aza-arenes. For example, taxol and Taxotere each have reactive hydroxyls at the 2' and 7 positions. The invention is also applicable to a wide array of 2-halogenated-aza-arenes.
On emploie un procédé de commutation chimique cyclique pour rendre solubles et pour rendre insolubles des taxo-diterpénoïdes par rapport à des solvants aqueux. Dans ce procédé on utilise des sels onium 2-halogénés d'aza-arènes pour transformer en dérivés des taxo-diterpénoïdes de manière à modifier leur solubilité dans des solvants aqueux. Le sel onium d'aza-arène comprend une charge délocalisée qui confère des propriétés de polarité et de solubilité dans l'eau aux dérivés de taxo-diterpéroïde. On procède à la solubilisation avec une transformation en dérivé en une seule étape avec le sel onium d'aza-arènes halogénés en position 2. On procède à la désolubilisation en mettant en contact les sels onium de taxo-diterpénoïde-C<n>,2-O-aza-arènes avec une protéine sérique pour déplacer le 2-O-aza-arène et former un intermédiaire de protéine soluble:taxo-diterpénoïde. Cet intermédiaire de protéine soluble:taxo-diterpénoïde se dissocie ensuite avec le temps pour produire un taxo-diterpénoïde bioactif. Les taxo-diterpénoïdes préférés comprennent le taxol, le taxol à substitution C-2 et le Taxotère<TM>. Ces mêmes sels onium de taxo-diterpénoïde-C<n>,2-O-aza-arènes sont utilisés comme promédicaments solubles dans l'eau. Par exemple le taxol-2'-méthylpyridinium tosylate (MPT) se caractérise par une forte solubilité dans l'eau, une activation rapide par la protéine sérique, une bonne stabilité dans la plupart des autres solutions aqueuses, la formation d'un intermédiaire de protéine:taxol et une bonne rétention dans le système circulatoire. La toxicité de la forme activée est comparable ou supérieure à celle du taxol non transformé dérivé. En outre on peut synthétiser du taxol-2'-MPT à l'aide d'une seule et simple étape de réaction entre du taxol et du 2-fluoro-1-MPT. Cette invention peut s'appliquer au taxol et aux substances imitant le taxol comprenant des groupes hydroxyle qui réagissent aux sels onium d'aza-arènes 2-halogénés. Par exemple, le taxol et le Taxotère comprennent chacun des groupes hydroxyle réactifs aux positions 2' et 7. Cette invention peut également s'appliquer à une gamme étendue d'aza-arènes halogénés en position 2.
Guy Rodney K.
Nicolaou Kyriakos C.
Pitsinos Emmanuel
Wrasidlo Wolfgang
Fetherstonhaugh & Co.
The Scripps Research Institute
LandOfFree
Chemical switching of taxo-diterpenoids between low... does not yet have a rating. At this time, there are no reviews or comments for this patent.
If you have personal experience with Chemical switching of taxo-diterpenoids between low..., we encourage you to share that experience with our LandOfFree.com community. Your opinion is very important and Chemical switching of taxo-diterpenoids between low... will most certainly appreciate the feedback.
Profile ID: LFCA-PAI-O-1587314