Cobalamin conjugates for anti-tumor therapy

Details Cobalamin conjugates for anti-tumor therapy Cobalamin conjugates for anti-tumor therapy

A - Human Necessities

61

K

A61K 47/48 (2006.01) A61K 31/337 (2006.01) A61K 31/704 (2006.01) A61K 31/7056 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)

Patent

CA 2538748

The present invention provides a cobalamin-drug conjugate suitable for the treatment of tumor related diseases. Cobalamin is indirectly covalently bound to an antitumor drug via a cleavable linker and one or more optional spacers. Cobalanin is covalently bound to a first spacer or the cleavable linker via the 5'-OH of the cobalamin ribose ring. The drug is bound to a second spacer of the cleavable linker via an existing or added functional group on the drug. After administration, the conjugate forms a complex with transcobalamin (any of its isoforms). The complex then binds to a receptor on a cell membrane and is taken up into the cell. Once in the cell, an intracellular enzyme cleaves the conjugate thereby releasing the drug. Depending upon the structure of the conjugate, a particular class or type of intracellular enzyme affects the cleavage. Due to the high demand for cobalamin in growing cells, tumor cells typically take up a higher percentage of the conjugate than do normal non- growing cells. The conjugate of the invention advantageously provides a reduced systemic toxicity and enhanced efficacy as compared to a corresponding free drug.

La présente invention a trait à un conjugué médicament/cobalamine apte au traitement de maladies liées aux tumeurs. La cobalamine présente une liaison covalente indirecte avec un médicament antitumoral via un lieur clivable et une ou des espaceurs éventuel(s). La cobalamine est en liaison covalente avec un premier espaceur ou au lieur clivable via le groupe fonctionnel 5'-OH du noyau ribose de la cobalamine. Le médicament est lié au deuxième espaceur du lieur clivable via un groupe fonctionnel existant ou additionné au médicament. Après son administration, le conjugué forme un complexe avec de la transcobalamine (une quelconque de ses isoformes). Le complexe se lie ensuite à un récepteur sur une membrane cellulaire et est absorbé dans la cellule. Une fois dans la cellule, une enzyme intracellulaire assure le clivage du conjugué permettant ainsi la libération du médicament. En fonction de la structure du conjugué, une classe particulière ou un type particulier de l'enzyme intracellulaire affecte le clivage. En raison de la demande élevée de cobalamine dans des cellules en croissance, des cellules tumorales absorbent un pourcentage du conjugué supérieur aux cellules normales non croissantes. Le conjugué de l'invention assure de manière avantageuse une toxicité systémique réduite et une efficacité améliorée par rapport au médicament correspondant libre.

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