Compositions and methods for bone formation and remodeling

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A - Human Necessities

61

K

A61K 31/538 (2006.01) A61K 31/185 (2006.01) A61K 31/4709 (2006.01) A61K 45/00 (2006.01) A61P 19/08 (2006.01) A61P 31/12 (2006.01)

Patent

CA 2567023

The mechanism by which the high bone mass (HBM) mutation (G171V) of the Wnt coreceptor LRP5 regulates the canonical Wnt signaling was investigated. The mutation was previously shown to reduce Dkk protein-1-mediated antagonism, suggesting that the first YWTD repeat domain where G171 is located may be responsible for Dkk protein-mediated antagonism. However, we found that the third YWTD repeat, but not the first repeat domain, is required for DKK1- mediated antagonism. Instead, we found that the G171V mutation disrupted the interaction of LRP5 with Mesd, a chaperon protein for LRP5/6 molecules on the cell surface. Although the reduction in the level of cell surface LRP5 molecules led to a reduction in Wnt signaling in a paracrine paradigm, the mutation did not appear to affect the activity of coexpressed Wnt in an autocrine paradigm. Together with the observation that osteoblast cells produce autocrine canonical Wnt, Wnt7b, and that osteocytes produce paracrine Dkk1, we believe that the G171V mutation may cause an increase in Wnt activity in osteoblastls by reducing the numnber of targets for paracrine Dkk1 to antagonize without affecting the activity of autocrine Wnt.

Le mécanisme au moyen duquel la mutation (G171V) de masse osseuse élevée (HBM) du co-récepteur Wnt LRP5 régularise la signalisation Wnt canonique a été étudié. Il a été préalablement démontré que la mutation réduisait l'antagonisme induit par la protéine Dkk1, laissant à penser que le premier domaine de répétition YWTD où se situe G171 peut être responsable de l'antagonisme induit par la protéine Dkk. Toutefois, on a trouvé que la troisième répétition YWTD, et non pas le premier domaine de répétition, est requise pour l'antagonisme induit par DKK1. Au lieu de cela, on a trouvé que la mutation G171V rompait l'interaction de LRP5 avec Mesd, une protéine chaperonne pour des molécules LRP5/6 qui est requise pour le transport du co-récepteur aux surfaces de la cellule, ce qui conduit à moins de molécules à la surface de la cellule. Bien que la réduction des molécules LRP5 au niveau de la surface de la cellule entraîne une réduction dans la signalisation Wnt dans un paradigme paracrine, la mutation ne semble pas affecter l'activité de Wnt co-expressé dans un paradigme autocrine. Du fait qu'on a observé, à la fois, que des cellules ostéoblastes produisent Wnt, Wnt7b canonique autocrine, et que des ostéocytes produisent de la paracrine Dkk1, on pense que la mutation G171V peut provoquer un accroissement de l'activité Wnt dans l'ostéoblaste par réduction du nombre de cibles pour la paracrine Dkk1 à antagoniser, sans affecter l'activité de l'autocrine Wnt.

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