Compositions and methods for bone formation and remodeling

Details Compositions and methods for bone formation and remodeling Compositions and methods for bone formation and remodeling

C - Chemistry, Metallurgy

07

D

C07D 265/38 (2006.01) A61K 31/167 (2006.01) A61K 31/538 (2006.01) A61P 3/00 (2006.01) G01N 33/50 (2006.01)

Patent

CA 2669825

The mechanism by which the high bone mass (HBM) mutation (G171V) of the Wnt coreceptor LRP5 regulates the canonical Wnt signaling was investigated. The mutation was previously shown to reduce Dkk protein-1-mediated antagonism, suggesting that the first YWTD repeat domain where G171 is located may be responsible for Dkk protein-mediated antagonism. However, we found that the third YWTD repeat, but not the first repeat domain, is required for DKK1-mediated antagonism. Instead, we found that the G171V mutation disrupted the interaction of LRP5 with Mesd, a chaperon protein for LRP5/6 that is required for the coreceptors' transport to cell surfaces, resulting in less LRP5 molecules on the cell surface. Although the reduction in the level of cell surface LRP5 molecules led to a reduction in Wnt signaling in a paracrine paradigm, the mutation did not appear to affect the activity of coexpressed Wnt in an autocrine paradigm. Together with the observation that osteoblast cells produce autocrine canonical Wnt, Wnt7b, and that osteocytes produce paracrine Dkk1, we believe that the G171V mutation may cause an increase in Wnt activity in osteoblasts by reducing the number of targets for paracrine Dkk1 to antagonize without affecting the activity of autocrine Wnt.

L'invention porte sur un mécanisme par lequel la mutation (G171V) de masse osseuse élevée (HBM) du corécepteur Wnt LRP5 régule la signalisation Wnt canonique. Il a été précédemment montré que la mutation réduit l'antagonisme à médiation par la protéine-1 Dkk, suggérant que le premier domaine de répétition YWTD, où G171 est localisé, peut être responsable de l'antagonisme à médiation par la protéine Dkk. Cependant, nous avons trouvé que le troisième domaine de répétition YWTD, mais non le premier domaine de répétition, est requis pour un antagonisme à médiation par Dkk1. En revanche, nous avons trouvé que la mutation G171V interrompt l'interaction de LRP5 avec Mesd, une protéine chaperon pour LRP5/6 qui est requise pour le transport des corécepteurs vers les surfaces cellulaires, conduisant à moins de molécules LRP5 sur la surface cellulaire. Bien que la réduction du taux de molécules LRP5 de surface cellulaire conduise à une réduction de la signalisation Wnt dans un paradigme paracrine, la mutation n'apparaît pas affecter l'activité de Wnt coexprimé dans un paradigme autocrine. Conjointement avec l'observation que les cellules ostéoblastes produisent Wnt, Wnt7b canonique autocrine, et que les ostéocytes produisent Dkk1 paracrine, nous pensons que la mutation G171V peut provoquer une augmentation de l'activité Wnt dans les ostéoblastes par réduction du nombre de cibles pour Dkk1 paracrine pour antagoniser sans affecter l'activité de Wnt autocrine.

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