Compositions and methods for treating disease

Details Compositions and methods for treating disease Compositions and methods for treating disease

A - Human Necessities

61

K

A61K 38/17 (2006.01) A61K 38/28 (2006.01) A61K 39/395 (2006.01) C07K 14/475 (2006.01)

Patent

CA 2583230

The present invention discloses for the first time that the insulin receptor (IR) is a target of Herstatin, which modulates IR and IR-mediated intracellular signaling. In preferred aspects, Herstatin binds at nM concentrations to cell-surface IR, up-regulates basal IR expression by several- fold, induces the accumulation of pro-IR, and stimulates insulin activation of the ERK pathway. Moreover, these changes in insulin signaling are accompanied by alterations in IGF-IR expression, IRS-2 levels, and the serine phosphorylation state of both IRS-1 and IRS-2. Preferred aspects provide novel therapeutic methods and pharmaceutical compositions for treatment of conditions associated with altered IR expression or IR-mediated signaling, including but not limited to insulin resistance syndrome, pre-diabetic conditions, metabolic syndrome, type 1 and type 2 diabetes, cardiac disease, diabetes-associated vascular disease, atherosclerosis, hypertension, diabetes- associated lipid metabolism disorders (dyslipidemia), obesity, critical illness, neurodegenerative disorders, and combinations thereof, and cancer.

Dans la présente invention, on a découvert pour la première fois que le récepteur d'insuline (IR) est une cible de herstatine qui module ce récepteur IR et la signalisation intracellulaire induite par IR. Dans des aspects préférés de l'invention, la herstatine se lie à des concentrations nM à un IR de surface cellulaire, régule vers le haut l'expression IR basale en plusieurs passes, induit l'accumulation de pro-IR et, stimule activation d'insuline de la voie ERK. De plus, ces changements dans la signalisation d'insuline sont accompagnées par des modifications de l'expression IGF-IR ou des niveaux IRS-2 et, l'état de phosphorylation de serine de IRS-1 et de IRS-2. Des modes préférés de réalisation concernent de nouvelles techniques thérapeutiques et des compositions pharmaceutiques destinées au traitement d'états associés à une expression IR ou une signalisation induite par IR modifiées, notamment le syndrome de la résistance à l'insuline, les états pré-diabétiques, le syndrome métabolique, le diabète de type I et de types II, une maladie cardiaque, une maladie vasculaire associant diabète, l'athérosclérose, l'hypertension, les troubles du métabolisme lipidique associés au diabète (dyslipidémie), l'obésité, une maladie critique, des troubles neurodégénératifs et une combinaison de ces pathologies ainsi que le cancer.

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