A - Human Necessities – 61 – K
Patent
A - Human Necessities
61
K
A61K 31/05 (2006.01) A61K 31/00 (2006.01) A61K 31/34 (2006.01) A61K 31/365 (2006.01) A61K 31/66 (2006.01)
Patent
CA 2390655
It has been discovered that the stimulation of .beta.-adrenergic receptors, which activate cAMP formation, gives rise to increased APP and GFAP synthesis in astrocytes. Hence, the in vitro or in vivo exposure of neuronal cells to certain compositions comprising .beta.-adrenergic receptor ligands or agonists, including, e.g., norepinephrine, isoproterenol and the like, increases APP mRNA transcription and consequent APP overproduction. These increases are blocked by .beta.-adrenergic receptor antagonists, such as propranolol. The in vitro or in vivo treatment of these cells with 8Br-cAMP, prostaglandin E2 (PG E2), forskolin, and nicotine ditartrate also increased APP synthesis, including an increase in mRNA and holoprotein levels, as well as an increase in the expression of glial fibrillary acidic protein (GFAP). Compositions and methods are disclosed of regulating APP overexpression and mediating reactive astrogliosis through cAMP signaling or the activation of .beta.-adrenergic receptors. It has further been found that the increase in APP synthesis caused by 8Br-cAMP, PG E2, or forskolin is inhibited by immunosuppressants, immunophilin ligands, or anti-inflammatory agents, such as cyclosporin A, and FK-506 (tacrolimus), as well as ion-channel modulators, including ion chelating agents such as EGTA, or calcium/calmodulin kinase inhibitors, such as KN93. The present invention has broad implications in the alleviation, treatment, or prevention of neurological disorders and neurodegenerative diseases, including Alzheimer's Disease.
Selon l'invention, la stimulation de récepteurs .beta.-adrénergiques, qui active la formation d'AMPc, mène à une augmentation de la synthèse de la protéine précurseur amyloïde (APP) et de protéine acide fibrillaire gliale (GFAP) dans les astrocytes. En conséquence, l'exposition, in vitro ou in vivo ce cellules neuronales à certaines compositions comprenant des ligands ou des agonistes de récepteurs .beta.-adrénergiques, comprenant, par exemple, la norépinéphrine, l'isoprotérénol et des composés similaires, augment la transcription de l'ARNm de l'APP et une surproduction conséquente d'APP. Ces augmentations sont bloquées par des antagonistes de récepteurs .beta.-adrénergiques, tels que le propranolol. Le traitement in vitro ou in vivo de ces cellules avec du 8Bromo-AMPc, de la prostaglandine E¿2? (PGE¿2?), de la forskoline, et du ditartrate de nicotine augment aussi la synthèse de l'APP, ainsi qu'une augmentation dans l'ARNm et les taux d'holoprotéines, aussi bien qu'une augmentation dans l'expression de la GFAP. L'invention concerne aussi des compositions et des méthodes permettant de réguler la surexpression d'APP et d'assurer une médiation de l'astrogliose réactive via une signalisation d'AMPc ou l'activation de récepteurs .beta.-adrénergiques. En outre, l'augmentation de la synthèse d'APP provoquée par du 8Br-AMPc, de la PGE¿2?, ou de la forskoline est inhibée au moyen d'immunosuppresseurs, de ligands d'immunophiline, ou d'agents anti-inflammatoires, tels que la cyclosporine A, et du FK-506 (tacrolimus), aussi bien qu'avec des modulateurs de canaux ioniques tels que l'EGTA, ou des inhibiteurs de calcium/calmoduline kinase, tels que le KN93. La présente invention est une source des retombées importantes dans l'atténuation, le traitement ou la prévention de troubles neurologiques et des maladies dégénératives, y comprise la maladie d'Alzheimer.
Lee Robert K. K.
Wurtman Richard J.
Massachusetts Institute Of Technology Inc.
Mbm & Co.
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1465662