A - Human Necessities – 01 – N
Patent
A - Human Necessities
01
N
A01N 43/04 (2006.01) A01N 43/16 (2006.01) A01N 43/42 (2006.01) A61K 31/00 (2006.01) A61K 31/137 (2006.01) A61K 31/18 (2006.01) A61K 31/198 (2006.01) A61K 31/34 (2006.01) A61K 31/365 (2006.01) A61K 31/436 (2006.01) A61K 31/465 (2006.01) A61K 31/47 (2006.01) A61K 31/5383 (2006.01) A61K 31/5575 (2006.01) A61K 31/70 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01) A61K 38/13 (2006.01) A61K 38/19 (2006.01)
Patent
CA 2279651
It has been discovered that the stimulation of .beta.-adrenergic receptors, which activate cAMP formation, give rise to increased APP and GFAP synthesis in astrocytes. Hence, the in vitro or in vivo exposure of neuronal cells to certain compositions comprising .beta.-adrenergic receptor ligands or agonists, including, e.g., norepinephrine, isoproterenol and the like, increases APP mRNA transcription and consequent APP overproduction. These increases are blocked by .beta.-adrenergic receptor antagonists, such as propranolol. The in vitro or in vivo treatment of these cells with 8Br-cAMP, prostaglandin E2 (PG E2), forskolin, and nicotine ditartrate also increased APP synthesis, including an increase in mRNA and holoprotein levels, as well as an increase in the expression of glial fibrillary acidic protein (GFAP). Compositions and methods are disclosed of regulating APP overexpression and mediating reactive astrogliosis through cAMP signaling or the activation of .beta.-adrenergic receptors. It has further beenfound that the increase in APP synthesis caused by 8Br-cAMP, PG E2, forskolin, or nicotine ditartrate is inhibited by immunosuppressants or anti-inflammatory agents, such as cyclosporin A, and FK-506 (tacrolimus), as well as ion-channel modulators, including ion chelating agents such as EGTA, or calcium/calmodulin kinase inhibitors, such as KN93. The present invention has broad implications in the alleviation, treatment, or prevention of neurological disorders and neurodegenerative diseases, including Alzheimer's Disease.
On a découvert que la stimulation des récepteurs .beta.-adrénergiques, lesquels activent la formation de cAMP, induit une synthèse accrue de APP et de GFAP dans des astrocytes. En conséquence, l'exposition in vitro ou in vivo de cellules neuronales à certaines compositions comprenant des ligands ou agonistes du récepteur .beta.-adrénergique, notamment par exemple la norépinéphrine, l'isoprotérénol et analogue, augmente la transcription par l'ARNm de APP et, par conséquence, une surproduction de APP. Ces augmentations sont bloquées par des antagonistes du récepteur .beta.-adrénergique, tels que le propanolol. Le traitement in vitro ou in vivo de ces cellules à l'aide de 8Br-cAMP, de prostaglandine E¿2? (PG E¿2?), de forskoline et de ditartrate de nicotine, augmente également la synthèse de APP, avec notamment une augmentation des taux d'ARNm et d'holoprotéines, de même qu'une augmentation de l'expression de la protéine acide fibrillaire gliale (GFAP). On décrit des compositions et procédés destinés à réguler une surexpression de APP et à induire une astrogliose réactive via une signalisation de cAMP ou l'activation des récepteurs .beta.-adrénergiques. On a encore trouvé que l'augmentation de la synthèse de APP, provoquée par 8Br-cAMP, PG E¿2?, la forskoline ou le ditartrate de nicotine, était inhibée par des immunosuppresseurs ou des agents anti-inflammatoires, tels que la cyclosporine A et FK-506 (tacrolimus), de même que par des modulateurs des canaux ioniques, notamment des agents de chélation d'ions tels que EGTA, ou des inhibiteurs de calcium/calmoduline kinase, tels que KN93. La présente invention a des incidences importantes sur le soulagement, le traitement ou la prévention des troubles neurologiques et des maladies neurodégénératives, notamment la maladie d'Alzheimer.
Lee Robert K. K.
Wurtman Richard J.
Massachusetts Institute Of Technology
Robic
LandOfFree
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