C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
C07D 235/20 (2006.01) A61K 31/415 (2006.01) C07D 401/14 (2006.01) C07D 403/14 (2006.01) C07D 413/06 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01) C07D 471/04 (2006.01) C07D 498/04 (2006.01) C07D 521/00 (2006.01) C07F 7/08 (2006.01)
Patent
CA 2285454
Novel compounds, compositions and methods effective for the prevention and treatment of mast-cell mediated inflammatory disorders are described. A preferred aspect of the invention are compounds of Formula (II) in which: the dashed lines independently represent optional bonds; each R2 independently is (C1-6)alkyl, (C1-6)alkyloxy, halo or hydroxy; each R3 independently is (C1- 6)alkyl, (C1-6)alkyloxy, halo or hydroxy; X3 is -C(O)- or -CR7R8-, X8 is - CH(R1)n1- or -C(R1)n1=, wherein R1 is amino(N1-4)azolidinyl, amino(N1- 4)azolyl, (N1-4)azolidinyl, (N1-4)azolyl, -NHC(NH)NR9R9, -C(NR9)R9, - C(NH)NHR10, -C(NH)NR10R10 or -(CR11R11)yNH2, or X8 is -N= or -NH(R1)n1-, wherein R1 is -C(NR9)R9, -C(NH)NHR10 or -C(NH)NR10R10, wherein each R9 independently is hydrogen or (C1-6)alkyl and each R10 independently is (C1- 6)alkyl; and X9 is -CH(R4)- or -C(R4)=, wherein R4 is -R12, -OR12, -N(R13)R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, -S(O)2OR12, -S(O)2N(R13)R12, -N(R13)S(O)2R12, - C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12, -N(R13)C(O)R12, -OC(O)N(R13)R12, - N(R13)C(O)OR12, -(CH2)n4N(R13)C(O)N(R13)R12, -OP(O)(OR13)OR12 or - C(O)N(R14)CH(COOH)R12, or X9 is -N= or -N(R4)-, wherein R4 is -C(O)R12, - C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12, -OC(O)N(R13)R12 or -C(O)N(R14)CH(COOH)R12, wherein R12, R13 and R14 are as defined in the Summary of the Invention; R5 is hydrogen or (C1-4)alkyl, R6 is hydrogen or (C1-4) alkyl, which alkyl optionally is substituted with one to two substituents independently selected from (C1-4)alkyloxy, hydroxy and sulfo, R7 is hydrogen or methyl and R8 is hydrogen, methyl or hydroxy. The compounds, compositions and methods are effective for the prevention and treatment of inflammatory diseases associated with the respiratory tract, such as asthma and allergic rhinitis, as well as other types of immunomediated inflammatory disorders, such as rheumatoid arthritis, conjunctivitis and inflammatory bowel disease, various dermatological conditions, as well as certain viral conditions. The compounds comprise potent and selective inhibitors of the mast cell protease tryptase. The compositions for treating these conditions include oral, inhalant, topical and parenteral preparations as well as devices comprising such preparations.
La présente invention concerne de nouveaux composés, des compositions et des procédés efficaces dans la prévention et le traitement de désordres inflammatoires à médiation mastocytaire. Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, les composés sont représentés par la formule (II) dans laquelle les lignes en pointillé représentent des liaisons facultatives; chaque R?2¿ représente indépendamment (C¿1-6?)alkyle, (C¿1-6?)alkyloxy, halo ou hydroxy; chaque R¿3? représente indépendamment (C¿1-6?)alkyle, (C¿1-6?)alkyloxy, halo ou hydroxy; X?3¿ représente -C(O)- ou CR?7¿R?8¿-, X?8¿ représente -CH(R?1¿)¿n1?- ou -C(R?1¿)¿n1?=, dans laquelle R?1¿ représente amino(N¿1-4?)azolidinyl, amino(N¿1-4?)azolyl, (N¿1-4?)azolidinyl, (N¿1-4?)azolyl, -NHC(NH)NR?9¿R?9¿, -C(NR?9¿)R?9¿, -C(NH)NHR?10¿, -C(NH)NR?10¿R?10¿ ou -(CR?11¿R?11¿)¿y?NH¿2?, ou X?8¿ représente -N= ou -NH(R?1¿)¿n1?-, dans laquelle R?1¿ représente -C(NR?9¿)R?9¿, -C(NH)NRH?10¿ ou -C(NH)NR?10¿R?10¿, dans laquelle R?9¿ représente indépendamment hydrogène ou (C¿1-6?)alkyle et chaque R?10¿ représente indépendamment (C¿1-6?)alkyle; et X?9¿ représente -CH(R?4¿)- ou -C(R?4¿)=, dans laquelle R?4¿ représente -R?12¿, -OR?12¿, -N(R?13¿)R?12¿, -SR?12¿, -S(O)R?12¿, -S(O)¿2?R?12¿, -S(O)¿2?O R?12¿, -S(O)¿2?N(?R13¿)R?12¿, -N(R?13¿)S(O)¿2?R¿12?, -C(O)R?12¿, -C(O)OR?12¿, -C(O)N(R?13¿)R?12¿, -N(R?13¿)C(O)R?12¿, -OC(O)N(R?13¿)R?12¿, -N(R?13¿)C(O)OR?12¿, -(CH¿2?)¿n4?N(R?13¿)C(O)NR?13¿)R?12¿, -OP(O)(OR?13¿)OR?12¿ ou -C(O)N(R?14¿)CH(COOH)R?12¿, ou X?9¿ représente -N= ou -N(R?4¿)-, dans laquelle R?4¿ représente -C(O)R?12¿, -C(O)OR?12¿ ou -C(O)N(R?13¿)R?12¿, ou -C(O)N(R?14¿)CH(COOH)R?12¿, dans laquelle R?12¿, R?13¿ et R?14¿ sont tels que définis dans la description de l'invention; R?5¿ représente hydrogène ou (C¿1-4?)alkyle, R?6¿ représente hydrogène ou (C¿1-4?)alkyle, lequel alkyle est éventuellement substitué par un ou deux substituants sélectionnés indépendamment dans le groupe (C¿1-4?)alkyloxy, hydroxy et sulfo, R?7¿ représente hydrogène ou méthyle ou hydroxy. Les composés, les compositions et les procédés sont efficaces dans la prévention, et le traitement de maladies inflammatoires associées à l'appareil respiratoire telles que l'asthme et les rhinites allergiques ainsi que d'autres types de désordres inflammatoires à immunomédiation tels que la polyarthrite rhumatoïde, la conjonctivite, une maladie intestinale inflammatoire, et différents états dermatologiques ainsi que certains états viraux. Les composés comprennent des inhibiteurs sélectifs et puissants de la tryptase protéase mastocytaire. Les compositions permettant de traiter ces états comprennent des préparations parentales, topiques, orales, et pour inhalation ainsi que des dispositifs comprenant ces préparations.
Church Timothy J.
Cutshall Neil Scott
Gangloff Anthony R.
Jenkins Thomas E.
Linsell Martin S.
Axys Pharmaceuticals Inc.
Axys Pharmaceuticals Corporation
Sim & Mcburney
LandOfFree
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