Compounds and method for reducing uric acid

C - Chemistry – Metallurgy – 07 – C

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C07C 59/68 (2006.01) A61K 31/192 (2006.01) A61P 7/10 (2006.01) C07C 59/90 (2006.01)

Patent

CA 2716860

Uric acid in mammalian subjects is reduced and excretion of uric acid is increased by administering a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In Formula (I) m is 0, 1, 2, 3 or 4; n is 0 or 1; m + n is not more than 4; t is 0 or 1; q is 0 or 1; and r is 0, 1 or 2. R6 is hydrogen, methyl or ethyl and R12 is hydrogen or methyl, or R6 is hydroxy and R12 is hydrogen, or R6 is O and R12 is absent, or R6 and R12 together are -CH2CH2-. R7 is hydrogen or alkyl having from 1 to 3 carbon atoms. One of R8 and R9 is alkyl having from 1 to 3 carbon atoms, and the other is hydrogen or alkyl having from 1 to 3 carbon atoms. R10 is hydrogen, halo, alkyl having from 1 to 3 carbon atoms or alkoxy having from 1 to 3 carbon atoms. X is C(O) and r is 0 and t is 0; or X is NH(R11) wherein R11 is hydrogen or alkyl having from 1 to 3 carbon atoms. A is phenyl, unsubstituted or substituted by 1 or 2 groups selected from halo, hydroxy, methyl, ethyl, perfluoromethyl, methoxy, ethoxy, and perfluoromethoxy; or a 5 or 6 membered heteroaromatic ring having 1 or 2 ring heteroatoms selected from N, S and O and the heteroaromatic ring is covalently bound to the remainder of the compound of Formula (I) by a ring carbon; or cycloalkyl having from 3 to 6 ring carbon atoms wherein the cycloalkyl is unsubstituted or one or two ring carbons are independently monosubstituted by methyl or ethyl. The uric acid-lowering effects of the Compounds of Formula (I) are used to treat or prevent a variety of conditions including gout, hyperuricemia, elevated levels of uric acid that do not meet the levels customarily justifying a diagnosis of hyperuricemia, renal dysfunction, kidney stones, cardiovascular disease, risk for developing cardiovascular disease, tumor-lysis syndrome, and cogni-tive impairment.

La présente invention concerne la réduction de lacide urique chez des sujets mammifères et laugmentation de lexcrétion de lacide urique par ladministration dun composé de formule (I) ou de son sel pharmaceutiquement acceptable. Dans la formule (I) m est 0, 1, 2, 3 ou 4; n est 0 ou 1; m + n ne vaut pas plus de 4; t est 0 ou 1; q est 0 ou 1; et r est 0, 1 ou 2. R6 est de lhydrogène, un groupe méthyle ou éthyle et R12 est de lhydrogène ou un groupe méthyle, ou R6 est un groupe hydroxy et R12 est de lhydrogène, ou R6 est O et R12 est absent, ou R6 et R12 sont conjointement un groupe -CH2CH2-. R7 est de lhydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone. Lun ou lautre de R8 et R9 est un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, et lautre est de lhydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone. R10 est de lhydrogène, de lhalogène, un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe alcoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone. X est C(O) et r est 0 et t est 0; ou X est NH(R11) où R11 est de lhydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone. A est un groupe phényle, non substitué ou substitué par 1 ou 2 groupes choisis parmi halogéno, hydroxy, méthyle, éthyle, perfluorométhyle, méthoxy, éthoxy, et perfluorométhoxy; ou un cycle hétéroaromatique à 5 ou 6 chaînons ayant 1 ou 2 hétéroatomes de cycle choisis parmi N, S et O et le cycle hétéroaromatique est lié de façon covalente au reste du composé de formule (I) par un carbone de cycle; ou un groupe cycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone de cycle où le groupe cycloalkyle est non substitué ou un ou deux carbones de cycle sont indépendamment monosubstitués par un groupe méthyle ou éthyle. Les effets dabaissement de lacide urique des composés de formule (I) sont utilisés pour traiter ou prévenir une variété de pathologies comprenant la goutte, lhyperuricémie, des concentrations élevées dacide urique qui ne correspondent pas aux concentrations qui justifient habituellement un diagnostic dhyperuricémie, un dysfonctionnement rénal, des calculs néphrétiques, une maladie cardiovasculaire, le risque de développer une maladie cardiovasculaire, le syndrome de lyse tumorale, et le trouble cognitif.

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