C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
C07D 473/04 (2006.01) A61K 31/47 (2006.01) A61K 31/505 (2006.01) A61K 31/675 (2006.01) C07D 217/24 (2006.01) C07D 239/96 (2006.01) C07D 401/06 (2006.01) C07D 473/06 (2006.01) C07D 473/10 (2006.01) C07D 475/02 (2006.01) C07D 487/04 (2006.01) C07D 513/04 (2006.01) C07F 9/62 (2006.01) C07F 9/6561 (2006.01)
Patent
CA 2208580
Novel, heterocyclic compounds having at least one ring nitrogen, disclosed side chains and, in some embodiments, an oxygen ortho to the ring nitrogen inhibit inflammatory responses associated with TNF-.alpha. and fibroblast proliferation in vivo and in vitro. The compounds of the invention neither appreciably inhibit the activity of cAMP phosphodiesterase nor the hydrolysis of phosphatidic acid, and are neither cytotoxic nor cytostatic. Preferred compounds of the invention are esters. Methods for the use of the novel compounds to inhibit ceramide-mediated intracellular responses to stimuli in vivo (particularly TNF-.alpha.) are also described. The methods are expected to be of use in reducing inflammatory responses (for example, after angioplasty), in limiting fibrosis (for example, of the liver in cirrhosis), in inhibiting cell senescence, cell apoptosis and UV induced cutaneous immune suppression.
L'invention concerne de nouveaux composés hétérocycliques comportant au moins un noyau d'azote, des chaînes latérales mises en évidence et, dans certains modes de réalisation, un oxygène ortho sur le noyau d'azote. Ces composés inhibent les réactions inflammatoires associées au facteur de nécrose des tumeurs (TNF-.alpha.) et la prolifération fibroblastique in vivo et in vitro. Ils n'exercent aucune inhibition appréciable sur l'activité des phosphodiestérases d'adénosine monophosphate (AMP) cyclique ou sur l'hydrolyse de l'acide phosphatidique, et leur action n'est ni cytotoxique ni cytostatique. Les composés préférés dans cette invention sont des esters. On décrit également les méthodes d'utilisation de ces composés qui permettent d'inhiber les réactions intracellulaires à médiation par la céramide en présence de stimuli in vivo (particulièrement dans le cas du facteur TNF-.alpha.. Les méthodes en question sont susceptibles d'être utilisées pour réduire les réactions inflammatoires, par exemple après une angioplastie, pour limiter la fibrose, par exemple en ce qui concerne la cirrhose du foie, et enfin, pour inhiber la sénescence cellulaire, l'apoptose cellulaire et la supression des réactions immunitaires cutanées résultant de l'action des rayons ultraviolets.
Carson Dennis A.
Cottam Howard B.
Wasson D. Bruce
Smart & Biggar
The Regents Of The University Of California
LandOfFree
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