Compounds for modulation of cholesterol transport

A - Human Necessities – 61 – K

Patent

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A61K 31/56 (2006.01) A61K 31/145 (2006.01) A61K 31/192 (2006.01) A61K 31/255 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01) A61P 3/06 (2006.01)

Patent

CA 2501685

Methods for regulation of lipid and cholesterol uptake are described which are based on regulation of the expression or function of the SR-BI HDL receptor. The examples demonstrate that estrogen dramatically downregulates SR-BI under conditions of tremendous upregulation of the LDL-receptor. The examples also demonstrate the upregulation of SR-BI in rat adrenal membranes and other non- placental steroidogenic tissues from animals treated with estrogen, but not in other non-placental non-steroidogenic tissues, including lung, liver, and skin. Examples further demonstrate the uptake of fluorescently labeled HDL into the liver cells of animal, which does not occur when the animals are treated with estrogen. Examples also demonstrate the in vivo effects of SR-BI expression on HDL metabolism, in mice transiently overexpressing hepatic SR-BI following recombinant adenovirus infection. Overexpression of the SR-BI in the hepatic tissue caused a dramatic decrease in cholesterol blood levels. These results demonstrate that modulation of SR-BI levels, either directly or indirectly, can be used to modulate levels of cholesterol in the blood.

L'invention porte sur des procédés de régulation de l'apport en lipides et en cholestérol, ces procédés étant basés sur la régulation de l'expression ou de la fonction du récepteur de SR-BI HDL. Les exemples montrent que l'oestrogène régule considérablement négativement SR-BI dans des conditions d'une énorme régulation à la hausse du récepteur LDL. Les exemples montrent également la régulation à la hausse de SR-BI dans les membranes surrénales du rat et autres tissus sans placenta stéroïdogènes des animaux traités avec l'oestrogène, mais non dans d'autres tissus sans placenta non stéroïdogènes tels que les poumons, le foie et la peau. D'autres exemples montrent l'apport de HDL marqué par fluorescence dans les cellules du foie de l'animal, apport qui a lieu lorsque les animaux sont traités avec l'oestrogène. Et d'autres exemples montrent aussi les effets in vivo de l'expression de SR-BI sur le métabolisme de HDL, chez des souris surexprimant de manière transitoire SR-BI dans le tissu hépatique après une infection par l'adénovirus recombinant. La surexpression de SR-BI dans le tissu hépatique a provoqué une diminution considérable des taux de cholestérol dans le sang. Ces résultats montrent que la modulation des taux de SR-BI, soit directement, soit indirectement, peut être utilisée pour moduler les taux de cholestérol dans le sang.

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