C - Chemistry – Metallurgy – 12 – Q
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
Q
C12Q 1/18 (2006.01) A61K 45/00 (2006.01) A61K 45/06 (2006.01) B05B 7/06 (2006.01) C12Q 1/48 (2006.01) C12Q 1/68 (2006.01) G01N 33/554 (2006.01)
Patent
CA 2210320
This invention is directed to methods for preventing the emergence of multidrug resistance in tumor cells during cancer chemotherapy. In particular, it relates to the use of protein kinase inhibitors to prevent the induction of expression of the multidrug resistance gene (MDR1) encoding P-glycoprotein by chemotherapeutic drugs. MDR1 expression, which results in tumor cell resistance to subsequent treatment with certain chemotherapeutic drugs, is shown herein to be induced in response to treatment with various cytotoxic agents, including such agents that are and are not substrates for P-glycoprotein-mediated efflux from cancer cells. Inhibitors of protein kinases, in particular protein kinase C, are shown herein to suppress this cellular response. In addition, such protein kinase inhibitors are also shown herein to inhibit expression of a gene encoding a multidrug resistance-associated protein (the MRP gene). The instant invention provides methods for using such protein kinase inhibitors to both suppress induction of MDR1 gene expression by cytotoxic drugs, and to inhibit expression of MRP. The invention also provides methods for identifying protein kinase inhibitors that have either or both of these effects on MDR1 and MRP expression. Thus, the invention provides useful methods and reagents for preventing the emergence of multidrug resistance in tumor cells treated with cytotoxic and chemotherapeutic drugs in cancer patients undergoing chemotherapy, when such protein kinase inhibitors are administered prior to or simultaneous with cytotoxic drug treatment in such individuals.
L'invention concerne des procédés pour empêcher l'émergence d'une résistance multiple aux médicaments dans des cellules tumorales pendant une chimiothérapie contre le cancer. En particulier, elle concerne l'utilisation d'inhibiteurs de protéine kinases pour empêcher l'induction de l'expression du gène MDR1 ou gène de résistance multiple aux médicaments utilisés en chimiothérapie codant pour la P-glycoprotéine. On montre ici que l'expression du gène MDR1 qui provoque la résistance des cellules tumorales au traitement par chimiothérapie avec certains agents, est induite en réponse à un traitement par différents agents cytotoxiques, en particulier des agents qui sont ou qui ne sont pas sujets à une évacuation hors des cellules cancéreuses par l'effet de la P-glyocoprotéine. On montre ici que les inhibiteurs des protéines kinases, en particulier de la protéine kinase C suppriment ce comportement des cellules. En plus, on montre que ces inhibiteurs des protéines kinases inhibent l'expression d'un gène codant pour une protéine associée avec la résistance multiple aux médicaments (gène codant pour la protéine MRP). La présente invention concerne des procédés permettant d'utiliser de tels inhibiteurs des protéines kinases pour supprimer l'induction de l'expression du gène MDR1 par des médicaments cytotoxiques et, en même temps, pour inhiber l'expression du gène codant pour la protéine MRP. L'invention concerne également des procédés pour identifier des inhibiteurs des protéines kinases qui ont un effet sur l'expression du gène MDR1 et/ou du gène codant pour la protéine MRP. Ainsi, grâce à l'invention, on dispose de procédés et de composés utiles pour empêcher l'apparition d'une résistance multiple aux médicaments dans des cellules tumorales traitées par chimiothérapie avec des médicaments cytotoxiques chez des patients atteints de cancers, lorsque de tels inhibiteurs des protéines kinases sont administrés aux patients d'une manière concomitante avec le traitement par les médicaments cytotoxiques ou avant ce traitement.
Chaudhary Preet
Roninson Igor B.
Shtil Alexander A.
Mbm Intellectual Property Law Llp
The Board Of Trustees Of The University Of Illinois
LandOfFree
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