C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
C07D 471/04 (2006.01) A61K 31/505 (2006.01) C07D 333/38 (2006.01) C07D 513/04 (2006.01)
Patent
CA 2195420
Compounds of formula (I), which are in equilibrium with their 4-hydroxy tautomers and are in the form of diastereomeric mixtures, and their pharmaceutically acceptable salts are potent GARFT inhibitors. A is S, CH2 or Se; Z is a substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl, C2-C3 alkenyl, C2-C3 alkynyl or amino group, or S or O; X is a substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl group; a substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl group; a substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl group; -C(O)E, wherein E is hydrogen, a substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2-C3 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C2-C3 alkynyl group, a substituted or unsubstituted OC1-C3 alkoxy group, or NR10R11, wherein R10 and R11 are independently selected from hydrogen, substituted and unsubstituted C1- C3 alkyl groups, substituted and unsubstituted C2-C3 alkenyl groups, substituted and unsubstituted C2-C3 alkynyl groups; NR10R11, wherein R10 and R11 are independently defined as set forth above; hydroxyl; nitro; SR12, wherein R12 is hydrogen, a substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl group, or a substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl group; cyano; or a substituted or unsubstituted C1- C3 alkoxy group; and R1 and R2 are independently hydrogen or a moiety that forms with the attached CO2 a readily hydrolyzable ester group. These compounds and their salts are useful as antiproliferative agents. The invention also pertains to pharmaceutical compositions and methods employing such compounds as GARFT inhibitors or antiproliferative agents. The invention also relates to compounds useful as intermediates for preparing such compounds, and to their synthesis.
La présente invention concerne des composés représentés par la formule générale (I), ces composés étant en équilibre avec leurs tautomères 4-hydroxy. Ces composés se présentent sous forme de mélanges diastéréomères. L'invention concerne également leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Ces composés et lesdits sels sont de puissants inhibiteurs de l'enzyme GARFT. Dans la formule générale (I), A représente S, CH¿2? ou Se; Z représente un groupe alkyle C¿1?-C¿3? substitué ou non substitué, alcényle C¿2?-C¿3?, alkynyle C¿2?-C¿3? ou amine, ou S ou O; X représente un groupe alkyle C¿1?-C¿6? substitué ou non substitué, un groupe alcényle C¿2?-C¿6? substitué ou non substitué, un groupe alkynyle C¿2?-C¿6? substitué ou non substitué; -C(O)E où E est hydrogène, un groupe alkyle C¿1?-C¿3? substitué ou non substitué, un groupe alcényle C¿2?-C¿3? substitué ou non substitué, un groupe alkynyle C¿2?-C¿3? substitué ou non substitué, un groupe alcoxy OC¿1?-C¿3? substitué ou non substitué, ou NR¿10?R¿11? où R¿10? et R¿11? sont choisis indépendamment parmi l'hydrogène, des groupes alkyle C¿1?-C¿3? substitués ou non substitués, des groupes alcényle C¿2?-C¿3? substitués ou non substitués, des groupes alkynyle C¿2?-C¿3? substitués ou non substitués; NR¿10?R¿11? où R¿10? et R¿11? sont définis indépendamment comme précisé précédemment; hydroxyle, nitro; SR¿12? où R¿12? représente hydrogène, un groupe alkyle C¿1?-C¿6? substitué ou non substitué, un groupe alcényle C¿2?-C¿6? substitué ou non substitué ou un groupe alkynyle C¿2?-C¿6? substitué ou non substitué; cyano; ou un groupe alcoxy C¿1?-C¿3? substitué ou non substitué; et R¿1? et R¿2? représentent indépendamment hydrogène ou une fraction qui forme avec le CO¿2? qui lui est attaché un groupe ester facilement hydrolysable. Ces composés et leurs sels sont utiles comme agents antiprolifératifs. L'invention concerne également des compositions et des procédés mettant en oeuvre de tels composés comme inhibiteurs de l'enzyme GARFT ou comme agents antiprolifératifs. L'invention concerne enfin des composés utiles comme intermédiaires servant à la préparation de tels composés et à leur synthèse.
Romines William H.
Varney Michael D.
Agouron Pharmaceuticals Inc.
Sim & Mcburney
LandOfFree
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