G - Physics – 06 – F
Patent
G - Physics
06
F
G06F 17/50 (2006.01) C07K 1/00 (2006.01) G06F 19/00 (2006.01)
Patent
CA 2292697
A computer-based method for the identification of binding targets in proteins and other macromolecules. More particularly, the invention includes an algorithm aimed at predicting binding targets in proteins. This algorithm, named Woolford, requires knowledge of the high resolution structure of the protein but no knowledge of the location or identity of natural binding sites or ligands. Binding targets in the protein are identified and classified according to their expected optimal affinities. Binding targets can be located at the protein surface or at internal surfaces that become exposed as a result of partial unfolding, conformational changes, subunit dissociation, or other events. The entire protein is mapped according to the binding potential of its constituent atoms. Once binding targets are identified, optimal ligands are designed and progressively built by the addition of individual atoms that complement structurally and energetically the selected target. This algorithm is expected to have significant applications in structure-based drug design since it allows: 1) identification of binding targets in proteins; 2) identification of additional targets if the primary target is known; 3) design of ligand molecules with optimal binding affinities for the selected target; and 4) refinement of lead compounds by defining the location and nature of chemical groups for optimal binding affinity.
La présente invention concerne un procédé informatique permettant d'identifier des cibles de liaison dans des protéines et d'autres macromolécules. En particulier, la présente invention concerne un algorithme permettant de prévoir les cibles de liaison dans les protéines. Pour utiliser ledit algorithme, baptisé Woolford, il est nécessaire de connaître la structure à haute résolution de la protéine, mais il n'est pas nécessaire de connaître l'emplacement ou l'identité des sites de liaison ou ligands naturels. On identifie et on classe les cibles de liaison de la protéine selon les affinités optimales prévues. Les cibles de liaison peuvent être situées à la surface de la protéine ou sur des surfaces internes qui sont exposées lors d'un dépliement partiel, lors de changements de conformation, de dissociations de sous-unités et d'autres événements. On procède au mappage de toute la protéine en fonction du potentiel de liaison de ses atomes constituants. Une fois les cibles de liaison identifiées, on met au point des ligands optimaux et on les construit progressivement en ajoutant des atomes individuels complémentaires de la cible choisie du point de vue structurel et énergétique. L'algorithme de la présente invention devrait trouver des applications significatives dans la conception de médicaments basée sur des structures étant donné qu'il permet: i) d'identifier des cibles de liaison dans des protéines; 2) d'identifier des cibles supplémentaires si la cible principale est connue; 3) de mettre au point des molécules ligands présentant des affinités de liaison optimales avec la cible choisie; et 4) de mettre au point des composés chefs de file perfectionnés en définissant l'emplacement et la nature des groupes chimiques présentant une affinité de liaison optimale.
Freire Ernesto
Luque Irene
Smart & Biggar
The Johns Hopkins University
LandOfFree
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