G - Physics – 01 – N
Patent
G - Physics
01
N
G01N 33/53 (2006.01) C07B 61/00 (2006.01) C07K 1/00 (2006.01) G01N 24/08 (2006.01) G01N 33/542 (2006.01) G01N 33/543 (2006.01) G01N 33/574 (2006.01) G01N 33/68 (2006.01) G01R 33/465 (2006.01) G06F 17/50 (2006.01)
Patent
CA 2216994
In a specific embodiment, this invention comprises a method for selecting highly targeted lead compounds for design of a drug that binds to a target molecule. The method comprises screening a diversity library against the target molecule of interest to pick the selectively binding members. Next the structure of the selected members is examined and a candidate pharmacophore responsible for the binding to the target molecule is determined. Next, preferably by REDOR nuclear magnetic resonance, several highly accurate interatomic distances are determined in certain of the selected members which are related to the candidate pharmacophore. A highly accurate consensus, configurational bias, Monte Carlo method determination of the structure of the candidate pharmacophore is made using the structure of the selected members and incorporating as constraints the shared selected members and incorporating as constraints the shared candidate phamacophore and the several measured distances. This determination is adapted to efficiently examine only relatively low energy configurations while respecting any structural constraints present in the organic diversity library. If the diversity library contains short peptides, the determination respects the known degrees of freedom of peptides as well as any internal constraints, such as those imposed by disulfide bridges. Finally, the highly accurate pharmacophore so determined is used to select lead organics for drug development targeted at the initial target molecule.
Dans un mode de réalisation spécifique, l'invention concerne un procédé de sélection de composés principaux extrêmement ciblés afin de créer un médicament se fixant à une molécule cible. Ce procédé consiste à cribler une banque de diversités contre la molécule cible afin de recueillir les éléments de fixation sélective. On examine ensuite la structure des éléments sélectionnés et on détermine un candidat pharmacophore responsable de la fixation à la molécule cible. On détermine ensuite, de préférence, par résonance magnétique nucléaire REDOR, plusieurs distances interatomiques extrêmement précises dans certains des éléments sélectionnés en relation avec le candidat pharmacophore. On effectue une détermination de la structure du candidat pharmacophore au moyen d'un procédé de Monte Carlo par consensus extrêmement précis et biais de configuration, en utilisant la structure des éléments sélectionnés et en incorporant en tant que contraintes le candidat pharmacophore partagé et les distances mesurées. Cette détermination est conçue pour examiner efficacement uniquement des configurations à énergie relativement basse tout en respectant toutes contraintes structurelles présentes dans la banque de diversités organiques. Si la banque de diversités contient des peptides courts, la détermination respecte les degrés connus de liberté des peptides ainsi que toutes contraintes internes, telles que celles qui sont imposées par des ponts disulfure. Enfin, on utilise le pharmacophore extrêmement précis déterminé de cette façon, afin de sélectionner des composés organiques principaux pour créer un médicament ciblé au niveau de la molécule cible initiale.
Deem Michael W.
Rothberg Jonathan M.
Went Gregory T.
Curagen Corporation
Osler Hoskin & Harcourt Llp
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1379024