C - Chemistry – Metallurgy – 12 – N
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
N
C12N 15/00 (2006.01) C07K 14/47 (2006.01)
Patent
CA 2414046
The Diaphanous-related formins (DRFs) constitute a subclass of FH proteins known for their ability to bind activated Rho subfamily of small GTP-binding proteins which link FH proteins to cellular signalling pathways. The present inventor has identified a new homology domain unique to the DRFs that termed the DRF-autoregulatory domain (DAD) in the extreme Cterminus. DAD is involved in intramolecular binding with the GTPase binding domain (GBD) of the DRFs. Disclosed herein are compositions and methods that can disrupt this binding, and cause changes in cells including actin polymerization and/or stabilization of actin fibers resulting in growth inhibition or cell death by apoptosis. A preferred composition is peptide or polypeptide of no more than about 130 amino acids comprising the DAD peptide having the amino acid sequence [GA]- [VA]-M-D-x-L-L-E-x-L-[KRQ]-x-[GA]-[SGA]-[AP] (wherein amino acids within a set of brackets are interchangeable and x means any amino acid). Fusion proteins comprising DAD are also disclosed as are nucleic acids and expression vectors encoding these peptides and proteins.
Les formines liées aux diaphanes (DRF) constituent une sous-classe de protéines FH connues pour leur aptitude à se lier à la sous-famille des Rho activés, lesquelles protéines relient les protéines FS aux chemins de signalisation cellulaire. L'auteur de la présente invention a identifié un nouveau domaine d'homologie unique pour les DRF, et que l'on appelle le domaine d'autorégulation des DRF (DAD) dans la terminaison C extrême. Le DAD st impliqué dans la liaison intramoléculaire avec le domaine de liaison de la GTPase (GBD) des DRF. En l'occurrence, l'invention concerne des compositions et des procédés permettant d'interrompre cette liaison et de provoquer des changements dans des cellules incluant la polymérisation de l'actine et/ou la stabilisation des fibres d'actine, ce qui aboutit à une inhibition de croissance ou à la mort de la cellule par apoptose. L'invention concerne plus particulièrement une composition préférée et notamment un peptide ou un polypeptide comportant au maximum environ 130 acides aminés comprenant le peptide DAD porteur de la séquence [GA]-[VA]-M-D-x-L-L-E-x-L-[KRQ]-X-[GA]-[SGA]-[AP], séquence dans laquelle les acides aminés tombant dans une paire de crochets sont interchangeables, et dans laquelle "x" désigne n'importe quel acide aminé. L'invention concerne également, d'une part des protéines de fusion comprenant le DAD, et d'autre part des acides nucléiques et des vecteurs d'expression codant ces peptides et protéines.
Mbm Intellectual Property Law Llp
Van Andel Institute
Van Andel Research Institute
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1597841