Cyclic adhesion inhibitors

C - Chemistry – Metallurgy – 07 – K

Patent

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C07K 7/64 (2006.01) A61K 38/12 (2006.01) A61P 31/00 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) C07K 1/22 (2006.01) C07K 7/56 (2006.01) C07K 14/705 (2006.01) C07K 14/75 (2006.01)

Patent

CA 2250861

The invention concerns cyclopeptides of formula (I): Cyclo-(Arg-Gly-Asp-X-Y) in which X is Cha, Nal, Phe, 2-R1-Phe, 3-R1-Phe, 4-R1-Phe, homo-Phe, Phg, Thi, Trp, Tyr or derivatives of Tyr, whereby the OH group can be etherified by alkyl groups containing 1-18 C-atoms and the amino-acid groups given can also be derivatives, R1 is NH2, NO2, I, Br, Cl, F, alkyl with 1-18 C-atoms, Ar, Ar-O or 3H, Y is Gly in which the a N-atom may be substituted by R2 and/or the a C-atom may be substituted by R3 and/or R4, with the provision that Gly has at least one of the substituents specified, Ar is phenyl which may be substituted by one or two of the groups NH2, NO2, I, Br, Cl, F, alkyl with 1-6 C-atoms or 3H, R2, R3 or R4, independently of each other, are alkyl with 1-18 C-atoms or R2 and R3 or R3 and R4 together in each case are a branched or unbranched alkylene chain with 3 to 18 C-atoms so that either the a N-atom and the a C-atom together with the alkylene chain, or the a C-atom alone, forms a ring with the alkylene chain, whereby, when optically active amino-acid or amino-acid-derivative groups are involved, both the D- and the L-form are included, plus derivatives, in particular the .beta.-ester of aspartic acid or N-guanidine acyl derivatives of arginine or prodrug as well as their physiologically acceptable salts. These compounds act as integrin inhibitors and may be used particularly for the prophylaxis and treatment of circulatory and angiogenic conditions and microbial infections as well as in tumor therapy.

L'invention concerne de nouveaux cyclopeptides de formule (I): Cyclo-(Arg-Gly-Asp-X-Y), dans laquelle X désigne Cha, Nal, Phe, 2-R<1>-Phe, 3-R<1>-Phe, 4-R<1>-Phe, homo-Phe, Phg, Thi, Trp, Tyr ou des dérivés de Tyr, où le groupe OH peut être éthérifié par des restes alkyle de 1 à 18 atomes de C, y compris les dérivés des restes aminoacides précités, R<1> désigne NH2, NO2, I, Br, Cl, F, alkyle de 1 à 18 atomes de C, Ar, Ar-O ou <3>H, Y désigne Gly, où l'atome alpha -N peut être substitué par R<2> et/ou l'atome alpha -C peut être substitué par R<3> et/ou R<4>, à condition que Gly soit substitué au moins une fois de la manière indiquée, Ar est un phényle pouvant être éventuellement monosubstitué ou bisubstitué par NH2, NO2, I, Br, Cl, F, un alkyle de 1 à 6 atomes de C ou <3>H, R<2>, R<3> ou R<4> désignent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un alkyle de 1 à 18 C, ou bien encore, R<2> et R<3> ou R<3> et R<4> forment respectivement une chaîne alkylène ramifiée ou non ramifiée de 3 à 18 atomes de C, de manière que, ou bien l'atome alpha -N et l'atome alpha -C forment un cycle, conjointement avec la chaîne alkylène, ou bien l'atome alpha -C seul forme un cycle avec la chaîne alkylène et que, dans la mesure où il s'agit de restes aminoacides et dérivés d'aminoacides optiquement actifs, aussi bien la forme D que la forme L sont incluses, ainsi que leurs dérivés, en particulier des beta -esters d'acide asparagine ou des dérivés N-guanidine-acyles de l'arginine, des précurseurs de médicaments, ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables. Ces composés agissent comme inhibiteurs de l'intégrine et peuvent être utilisés en particulier pour la prophylaxie et le traitement d'affections circulatoires, d'affections angiogéniques, d'infections microbiennes et pour la thérapie des tumeurs.

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