C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
C07D 233/80 (2006.01) A61K 31/395 (2006.01) C07D 221/00 (2006.01) C07D 233/34 (2006.01) C07D 233/84 (2006.01) C07D 233/96 (2006.01) C07D 235/00 (2006.01) C07D 235/02 (2006.01) C07D 239/00 (2006.01) C07D 239/54 (2006.01) C07D 239/96 (2006.01) C07D 241/00 (2006.01) C07D 241/08 (2006.01) C07D 249/12 (2006.01) C07D 251/34 (2006.01) C07D 285/10 (2006.01) C07D 285/18 (2006.01) C07D 333/00 (2006.01) C07D 401/06 (2006.01) C07D 471/10 (2006.01) C07D 487/04 (2006.01) C07D 495/04 (2006.01)
Patent
CA 2353924
Hydrazine derivatives of formula (I) wherein W represents O, S, CO, NR5, (CR3R4)m, or CR11; X represents CO, NR6, (CH2)n, CR12 or CHR13; Y represents CO, NR7, (CH2)p, or CHR14; Z represents CO, CS, SO2, or CH2; m stands for 0 or 1; n and p each individually stand for 0, 1, or 2; R1 represents lower alkyl, lower alkenyl, lower cycloalkyl, lower cycloalkyl-lower alkyl, aryl or aryl- lower alkyl; R2 represents lower alkyl, lower alkenyl, lower cycloalkyl, lower cycloalkyl-lower alkyl or a group of the formula V-aryl, V-heterocyclyl or - (CH2)q-CH=CR8R9; R3, R4, R5, R6 and R7 each independently represent hydrogen, optionally substituted lower alkyl, lower alkenyl, lower cycloalkyl, lower cycloalkyl-lower alkyl, aryl, aryl-lower alkyl, heterocyclyl or heterocyclyl- lower alkyl; or R3 and R4 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 8-membered ring; or R5 and R6 or R5 and R7 together with the nitrogen atoms to which they are attached form a 3- to 8-membered ring; or R11 and R12 together with the sp2 carbon atoms to which they are attached form a fused lower cycloalkenyl, aryl or heteroaryl ring; or R5 with either R13 or R14 together represent lower alkylene in which a CH2 group is optionally replaced by a heteroatom; or either R6 or R7 with either R3 or R4 together represent lower alkylene in which a CH2 group is optionally replaced by a heteroatom; or R3 and R4 together represent lower alkylene in which a CH2 group is optionally replaced by a heteroatom; V represents a spacer group; R8 and R9 together represent lower alkylene in which a CH2 group is optionally replaced by a heteroatom; and q stands for 1 or 2; with the provisos that (i) at least one of W, X and Y represents one of the heteroatoms previously indicated for these substituents or CO, (ii) Z represents CO or SO2 or CS when W represents O; (iii) W, X, Y and Z are not all CO and (iv) W, X and Y are not all NR5, NR6 and NR7, respectively; and pharmaceutically acceptable salts thereof inhibit the release of tumour necrosis factor alpha (TNF-.alpha.) from cells. They can be used as medicaments, especially in the treatment of inflammatory and autoimmune diseases, osteoarthritis, respiratory diseases, tumours, cachexia, cardiovascular diseases, fever, haemorrhage and sepsis.
L'invention concerne des dérivés de l'hydrazine de la formule (I). W représente 0, S, CO, NR?5¿, (CR?3¿R?4¿)m, ou CR?11¿; X représente CO, NR?6¿, (CH¿2?)¿n?, CR?12¿ ou CHR?13¿; Y représente CO, NR?7¿, (CH¿2?)¿p?, ou CH?14¿; Z représente CO, CS, SO¿2?, ou CH¿2?; m est 0 ou 1, n et p étant chacun 0, 1 ou 2. R?1¿ représente alkyle inférieur, alcényle inférieur, cycloalkyle inférieur, cycloalkyle inférieur-alkyle inférieur, aryle ou aryle-alkyle inférieur. R2 représente alkyle inférieur, alcényle inférieur, cycloalkyle inférieur, cycloalkyle inférieur-alkyle inférieur ou un groupe de la formule V-aryle, V-hétérocyclyle ou (CH¿2?)¿q?-CH=CR?8¿R?9¿. R?3¿, R?4¿, R?5¿, R?6¿ et R?7¿ représentent chacun l'hydrogène, facultativement alkyle inférieur substitué, alcényle inférieur, cycloalkyle inférieur, cycloalkyle inférieur alkyle inférieur, aryle, aryle-alkyle inférieur, hétérocyclyle ou hétérocyclyle-alkyle inférieur; ou R?3¿ et R?4¿, ensemble avec l'atome de carbone, auquel ils sont liés, forment un noyau de 3 à 8 éléments; ou R?5¿ et R?6¿ ou R?5¿ et R?7¿, ensemble avec les atomes d'azote auxquels ils sont liés, forment un noyau de 3 à 8 éléments; ou R?11¿ et R?12¿, ensemble avec les atomes de carbone sp?2¿ auxquels ils sont liés, forment un noyau cycloalcényle inférieur, aryle ou hétéroaryle fondu; ou R?5¿ avec R?13¿ ou R?14¿ représentent ensemble un alkylène inférieur dans lequel un groupe CH¿2? est facultativement remplacé par un hétéroatome; ou R?6¿ ou R?7¿ avec R?3¿ ou R?4¿ représentent ensemble un alkylène inférieur dans lequel un groupe CH¿2? est facultativement remplacé par un hétéroatome. V représente un groupe d'espacement. R?8¿ et R?9¿ représentent ensemble un alkylène inférieur dans lequel un groupe CH¿2? est facultativement remplacé par un hétéroatome; q désigne 1 ou 2; si (i) au moins W, X ou Y représente un des hétéroatomes indiqués précédemment pour ces substituants ou CO, (ii) Z représente CO, SO¿2? ou CS lorsque W représente O; (iii) W, X, Y et Z ne sont pas tous CO et (iv) W, X et Y ne sont pas tous NR?5¿, NR?6¿ et NR?7¿, respectivement. Des sels pharmaceutiquement acceptables de ces derniers inhibent la libération, des cellules, du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-.alpha.). Ils peuvent être utilisés comme médicaments, notamment pour le traitement de maladies inflammatoires et auto-immunes, de l'arthrose, de maladies respiratoires, de tumeurs, de cachexie, de maladies cardiovasculaires, de fièvre, d'hémorragies et de septicémies.
Broadhurst Michael John
Johnson William Henry
Walter Daryl Simon
Borden Ladner Gervais Llp
F. Hoffmann-La Roche Ag
LandOfFree
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