Enzyme inhibitors

Details Enzyme inhibitors Enzyme inhibitors

C - Chemistry, Metallurgy

07

D

C07D 487/04 (2006.01) A61K 31/4045 (2006.01) A61K 31/4353 (2006.01) A61K 31/4965 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) C07D 217/12 (2006.01) C07D 295/18 (2006.01) C07D 333/62 (2006.01)

Patent

CA 2599411

Compounds of formula (I) are inhibitors of histone deacetylase activity, and are useful in the treatment of, for example, cancers, wherein R1 is a carboxylic acid group (-COOH), or an ester group which is hydrolysable by one or more intracellular carboxyesterase enzymes to a carboxylic acid group; R2is the side chain of a natural or non-natural alpha amino acid; Y is a bond, - C(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)O-, -C(O)NR3-, -C(=S)-NR3 , -C(=NH)NR3 or -S(=O)2NR3- wherein R3 is hydrogen or optionally substituted C1-C6 alkyl; L1 is a divalent radical of formula -(Alk1)m(Q)n(Alk2)p- wherein m, n and p are independently 0 or 1 , Q is (i) an optionally substituted divalent mono- or bicyclic carbocyclic or heterocyclic radical having 5 - 13 ring members, or (ii), in the case where both m and p are 0, a divalent radical of formula -X2-Q1- or - Q1-X2- wherein X2 is -O-, S- or NRA- wherein RA is hydrogen or optionally substituted C1-C3 alkyl, and Q1 is an optionally substituted divalent mono- or bicyclic carbocyclic or heterocyclic radical having 5 - 13 ring members, AIk1 and AIk2 independently represent optionally substituted divalent C3-C7 cycloalkyl radicals, or optionally substituted straight or branched, C1-C6 alkylene, C2-C6 alkenylene ,or C2-C6 alkynylene radicals which may optionally contain or terminate in an ether (-O-), thioether (-S-) or amino (-NRA-) link wherein RA is hydrogen or optionally substituted C1-C3 alkyl; X1 represents a bond; -C(=O); or -S(=O)2-; -NR4C(=O)-, -C(=O)NR4-, -NR4C(=O)NR5- , -NR4S(=O)2- , or -S(=O)2NR4-wherein R4 and R5 are independently hydrogen or optionally substituted C1-C6 alkyl; z is 0 or 1 ; A represents an optionally substituted mono-, bi- or tri-cyclic carbocyclic or heterocyclic ring system wherein the radicals R1R2NH-Y-L1-X1-[CH2]Z- and HONHCO-[LINKER]- are attached different ring atoms; and -[Linker]- represents a divalent linker radical linking a ring atom in A with the hydroxamic acid group CONHOH, the length of the linker radical, from the terminal atom linked to the ring atom of A to the terminal atom linked to the hydroxamic acid group, is equivalent to that of an unbranched saturated hydrocarbon chain of from 3-10 carbon atoms.

Composés de formule (I), inhibiteurs d'histone désacétylase, utiles pour le traitement, par exemple, du cancer. R1 est un groupe acide carboxylique (-COOH), ou un groupe ester hydrolysable par une ou plusieurs enzymes carboxyestérase intra-cellulaires en groupe acide carboxylique; R2 est la chaîne latérale d'acide aminé alpha naturel ou non naturel; Y est une liaison, -C(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)O-, -C(O)NR3-, -C(=S)-NR3, -C(=NH)NR3 ou -S(=O)2NR3- sachant que R3 est hydrogène ou C1-C6 alkyle éventuellement substitué; L1 est un radical divalent de formule -(Alk1)m(Q)n(Alk2)p- sachant que m, n et p valent indépendamment 0 ou 1, Q est (i) un radical divalent mono- ou bicyclique carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué à 5 - 13 chaînons, ou (ii), lorsque m et p valent 0, un radical divalent de formule -X2-Q1- ou -Q1-X2- sachant que X2 est -O-, S- ou NRA- et sachant que RA est hydrogène ou C1-C3 alkyle éventuellement substitué, et Q1 est un radical divalent mono- ou bicyclique carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué à 5 - 13 chaînons, AIk1 et AIk2 représentent indépendamment des radicaux C3-C7 cycloalkyle divalents éventuellement substitués, ou droits ou ramifiés éventuellement substitués, ou des radicaux C1-C6 alkylène, C2-C6 alkénylène,ou C2-C6 alkynylène qui peuvent éventullement contenir ou avoir en terminaison une liaison éther (-O-), thioéther (-S-) ou amino (-NRA-) sachant que RA est hydrogène ou C1-C3 alkyle éventuellement substitué; X1 est une liaison; -C(=O); ou -S(=O)2-; -NR4C(=O)-, -C(=O)NR4-, -NR4C(=O)NR5-, -NR4S(=O)2-, ou-S(=O)2NR4-sachant que R4 et R5 sont indépendamment hydrogne ou C1-C6 alkyle éventuellement substitué; z vaut 0 ou 1; A est un système de chaîne mono-, bi- or tri-cyclique carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement susbstitué sachant que les radicaux R1R2NH-Y-L1-X1-[CH2]Z- et HONHCO-[LINKER]- sont fixés à des atomes cycliques différents; et -[Linker]- est un radical lieur divalent liant entre eux un atome cyclique en A et le groupe acide hydroxamique CONHOH, et que la longueur du radical lieur, depuis l'atome terminal lié à l'atome cyclique en A jusqu'à l'atome terminal lié au groupe acide hydroxamique, équivaut à celle d'une chaîne hydrocarbure saturée non ramifiée comprenant 3-10 atomes de carbone.

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