A - Human Necessities – 61 – K
Patent
A - Human Necessities
61
K
A61K 31/138 (2006.01) A61K 31/00 (2006.01) A61K 31/4535 (2006.01) A61P 19/00 (2006.01)
Patent
CA 2376441
Androgens regulate the male skeleton directly via a stimulation of androgen receptors and indirectly via aromatization of androgens into estrogen and thereafter stimulation of estrogen receptors (ER). In order to investigate the relative importance of estrogen receptor subtypes in the regulation of the male skeleton, the skeletal phenotypes of wild type (WT), ER.alpha., Knockout (ERKO), ER.beta. Knockout (BERKO) and ER.alpha./.beta. Double Knockout (DERKO) mice were compared. ERKO and DERKO had reduced body weight as well as longitudinal bone growth. Furthermore, ERKO and DERKO but not BERKO demonstrated a pronounced decrease in bone mineral content in the long bones and in the axial skeleton. This decrease in BMC was due to cortical ostopenia as a result of decreased radial growth of the bones. Mechanical testing demonstrated that femora from ERKO were weaker as a result of the altered cortical bone dimensions. No significant change in trabecular BMD was seen in any group. ERKO demonstrated decreased serum levels of osteocalcin and IGF-I. Furthermore, serum levels of IGF-I were correlated to most of the skeletal changes seen in DERKO and ERKO. In conclusion , the skeletal phenotypes of DERKO and ERKO are similar and clearly distinguishable from WT and BERKO. Therefore, ER.alpha., but not ER.beta., mediates the effect of estrogen in the skeleton of male mice.
Les androgènes régulent le squelette du mâle directement, par la stimulation de récepteurs d'androgènes, et indirectement, par l'aromatisation d'androgènes et par leur transformation en oestrogènes suivie de la stimulation des récepteurs d'oestrogènes (RO). Afin d'étudier dans le détail l'importance relative des sous-types de récepteurs oestrogènes dans la régulation du squelette mâle, on a comparé les phénotypes du squelette des souris de type sauvage (TS), RO.alpha., Knock-out (ROKO), RO.beta. Knock-out (BROKO) et RO.alpha./.beta. Double Knock-out (DROKO). ROKO et DROKO ont un poids corporel réduit et une croissance longitudinale d'os moins importante. En outre, ROKO et DROKO mais pas BROKO manifestent une diminution prononcée de la teneur minérale dans les os longs et le squelette axial. Cette diminution de la teneur minérale des os est due à l'ostéopénie corticale causée par une croissance radicale des os moins importante. Des tests mécaniques ont montré que le fémur des ROKO est plus faible, ce qui est une conséquence du changement des dimensions de l'os cortical. Dans aucun groupe, on n'a remarqué aucun changement notable au niveau de la densité osseuse trabéculaire. Les ROKO ont manifesté des taux de sérum réduits en ostéocalcine et en IGF-I. En outre, les taux de sérum en IGF-I ont été corrélés avec la plupart des changements au niveau du squelette que l'on a vu chez DROKO et ROKO. On peut en conclure que les phénotypes squelettiques des DROKO et des ROKO sont similaires et peuvent être clairement distingués du TS et des BROKO. Ainsi, c'est le récepteur RO.alpha. mais non pas celui RO.beta. qui sert de médiateur de l'effet de l'oestrogène dans le squelette de la souris.
Gustafsson Jan-Ake
Ohlsson Claes
Karo Bio Ab
Oyen Wiggs Green & Mutala Llp
LandOfFree
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