Expanding the t cell repertoire to include subdominant...

A - Human Necessities – 61 – K

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A61K 39/04 (2006.01) A61K 39/002 (2006.01) A61K 39/02 (2006.01) A61K 39/12 (2006.01)

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CA 2654271

The present invention teaches a convenient way of inducing a broad recognition of dominant and subdominant responses to epitopes of any given antigen of importance for prophylaxis or treatment of a chronic disease by immunizing with pools of overlapping fragments (synthetic peptides e.g. 10-30 mers with 2-20 aa overlap) of the desired antigen in appropriate adjuvants. The T cell repertoire is primed to include not only the immunodominant epitope recognized when the intact molecule is used for immunization and induced by the chronic infection itself, but induce a much broader and balanced response to a number of the subdominant epitopes as well. The resulting T-cell response to subdominant epitopes is important for protection against chronic diseases that on their own induces a response focused only towards immunodominant epitopes. The major advantage of the present invention is that it requires no prior knowledge of the precise localisation and identity of the subdominant epitopes and their recognition in a human population, but expands the T-cell repertoire and thereby the total number of epitopes recognized by specific T cells primed by vaccination from a few immunodominant epitopes to multiple of epitopes of vaccine relevance. For chronic disease controlled by humoral immunity the T helper cell response primed by the peptide mix may conveniently be boosted by the full size protein for maximum induction of an antibody response as well.

La présente invention concerne une manière commode d'induire une reconnaissance étendue de réponses dominantes et sous-dominantes aux épitopes de n'importe quel antigène d'intérêt par une immunisation avec des masses communes de fragments chevauchants (peptides synthétiques de 10 à 30 motifs monomères, par exemple, comportant un chevauchement de 2 à 20 aa) de l'antigène souhaité dans des adjuvants appropriés, en vue de la prophylaxie ou du traitement d'une maladie chronique. Le répertoire des lymphocytes T est sensibilisé pour inclure non seulement l'épitope immunodominant, reconnu lorsque la molécule intacte est utilisée pour une immunisation et induit par l'infection chronique elle-même, mais pour induire également une réponse beaucoup plus diversifiée et équilibrée à un certain nombre d'épitopes sous-dominants. La réponse résultante des lymphocytes T aux épitopes sous-dominants est importante sur le plan de la protection contre les maladies chroniques qui, de par leur nature, induisent une réponse dirigée seulement contre des épitopes immunodominants. L'avantage majeur de la présente invention porte sur le fait qu'elle ne requiert aucune connaissance préalable de l'emplacement précis et de l'identité des épitopes sous-dominants ni leur reconnaissance au sein d'une population humaine, mais qu'elle élargit le répertoire des lymphocytes T et de ce fait augmente le nombre total d'épitopes reconnus par des lymphocytes T spécifiques, sensibilisés grâce à une vaccination à l'aide de quelques épitopes immunodominants à une pluralité d'épitopes du vaccin d'intérêt. Dans le cas d'une maladie chronique médiée par une immunité humorale, la réponse des lymphocytes T auxiliaires sensibilisés par le mélange peptidique peut sans inconvénient être potentialisée par la protéine pleine longueur en vue également de l'induction maximale d'une réponse des anticorps.

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