C - Chemistry – Metallurgy – 12 – N
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
N
C12N 15/113 (2010.01) A61K 31/713 (2006.01) C07H 21/00 (2006.01) C12P 19/34 (2006.01)
Patent
CA 2747013
The invention provides compositions and methods for reducing expression of a target gene in a cell, involving contacting a cell with an isolated double stranded nucleic acid (dsNA) in an amount effective to reduce expression of a target gene in a cell. The dsNAs of the invention possess a pattern of deoxyribonucleotides (in most embodiments, the pattern comprises at least one deoxyribonucleotide-deoxyribonucleotide base pair) designed to direct the site of Dicer enzyme cleavage within the dsNA molecule. Deoxyribonucleotides of the dsNA molecules of the invention are located within a region of the dsNA that can be excised via Dicer cleavage to generate an active siRNA agent that no longer contains the deoxyribonucleotide pattern {e.g., deoxyribonucleotide-deoxyribonucleotide base pairs). Such DNA-extended Dicer- substrate siRNAs (DsiRNAs) were demonstrated to be more effective RNA inhibitory agents than corresponding double stranded RNA- extended DsiRNAs. DsiRNA agents were also found to tolerate guide strand mismatches.
La présente invention concerne des compositions et des procédés pour réduire l'expression d'un gène cible dans une cellule, consistant à mettre en contact une cellule avec un acide nucléique double brin isolé (ANdb) en une quantité efficace pour réduire l'expression d'un gène cible dans une cellule. Les ANdb de l'invention possèdent une configuration de désoxyribonucléotides (dans la plupart des modes de réalisation, la configuration comprend au moins une paire de bases désoxyribonucléotide-désoxyribonucléotide) conçue pour diriger le site de clivage de l'enzyme Dicer sur l'intérieur de la molécule d'ANdb. Les désoxyribonucléotides des molécules d'ANdb de l'invention sont situés dans une région de l'ANdb qui peut être excisée par le biais d'un clivage par Dicer pour générer un agent siARN actif qui ne contient plus la configuration des désoxyribonucléotides (par exemple, les paires de bases désoxyribonucléotide-désoxyribonucléotide). De tels siARN substrats de Dicer (DsiARN) allongés à fixation sur l'ADN se sont avérés être des agents inhibiteurs de l'ARN plus efficaces que les DsiARN allongés double brin à fixation sur l'ARN correspondants. Les agents DsiARN se sont également avérés tolérer les mésappariements de brin guide.
Dicerna Pharmaceuticals Inc.
Torys Llp
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1801849