Formylation process for aromatic aldehydes

Details Formylation process for aromatic aldehydes Formylation process for aromatic aldehydes

C - Chemistry, Metallurgy

07

C

C07C 47/575 (2006.01) C07C 41/16 (2006.01) C07C 45/45 (2006.01) C07C 45/56 (2006.01)

Patent

CA 2160686

A novel two-step reaction process for preparing 5-substituted-2-methoxybenzaldehyde compounds is disclosed wherein the substituent group is either isopropyl or trifluoromethoxy. The process involves (1) reacting a corresponding 4-substituted phenol compound with dimethyl carbonate in the presence of a tertiary-amine base to form the corresponding 4-substituted anisole compound, and (2) thereafter subjecting the latter intermediate product obtained in the first step to aromatic C-formylation on the ring with hexamethylenetetramine in the presence of trifluoroacetic acid, followed by hydrolysis, to ultimately yield the desired aldehyde compound. The two aromatic aldehyde compounds so obtained, viz., 2-methoxy-5-trifluoromethoxybenzaldehyde and 2-methoxy-5-isopropylbenzaldehyde, are known to be useful as intermediates that specifically lead to (2S,3S)-cis-3-(2-methoxy-5-trifluoromethoxybenzyl)amino-2-phenylpiperidine and (2S,3S)-cis-2- (diphenylmethyl)-N-[(2-methoxy-5-isopropylphenyl)methyl]-1-azabicyclo[2.2.2.]octane-3-amine, respectively. The latter final products, in turn, are both known to be useful in the field of medicinal chemistry as substance P receptor antagonists.

Nouvelle méthode en deux étapes pour la préparation de dérivés de substitution en 5 de 2-méthoxybenzaldéhyde, où le groupe substituant est soit l'isopropyle soit le trifluorométhoxy. La méthode consiste (1) à faire réagir le dérivé de substitution en 4 du phénol correspondant avec du carbonate de diméthyle en présence d'une base d'amine tertiaire pour former le dérivé de substitution en 4 d'anisole, et (2) ensuite à soumettre le dernier intermédiaire obtenu dans la première étape à une formylation aromatique en C sur le noyau à l'aide d'hexaméthylènetétramine en présence d'acide trifluoroacétique, suivie d'hydrolyse, pour l'obtention ultime de l'aldéhyde recherché. Les deux aldéhydes ainsi produits, soit le 2-méthoxy-5-trifluorométhoxybenzaldéhyde et le 2-méthoxy-5-isopropylbenzaldéhyde, sont d'utiles intermédiaires qui conduisent spécifiquement et respectivement à la (2S,3S)-cis-3-(2-méthoxy-5-trifluorométhoxybenzyl)amino-2-phénylpipéridine et à la (2S,3S)-cis-2-(diphénylméthyl)-N-[(2-méthoxy-5-isopropylphényl)méthyl]-1-azabicyclo[2.2.2.]octane-3-amine. Ces derniers produits finaux sont à leur tour reconnus pour leur utilité en chimie médicale comme antagonistes du récepteur de la substance P.

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