Fusion proteins that include antibody and nonantibody portions

Details Fusion proteins that include antibody and nonantibody portions Fusion proteins that include antibody and nonantibody portions

C - Chemistry, Metallurgy

12

N

C12N 15/62 (2006.01) C07K 14/71 (2006.01) C07K 16/00 (2006.01) C07K 19/00 (2006.01) G01N 33/566 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01)

Patent

CA 2182498

The high affinity which is characteristic of homodimers of IgG heavy chains is achieved, along with favorable secretion and flexibility/adaptability properties, in a fusion protein that has a nonantibody portion, comprised of an effector domain, joined to the aminoterminal end of an IgG-derived sequence consisting of a hinge:CH2:CH3 segment which lacks a CH1 domain, with a heterologous signal peptide preferably provided upstream of the nonantibody portion. Chimeric molecules of this structure can be secreted readily in stable form by mammalian cells transfected with DNA encoding the molecule, and are amenable to rapid, efficient purification to homogeneity, for example, using protein A. These molecules are effective substitutes for monoclonal antibodies in contexts such as flow cytometry, immunohistochemistry, immunoprecipitation and ELISAs. A fusion protein as described also can be used in screening for agonists and antagonists to the cognate binding partner of the nonantibody portion of the fusion protein. Moreover, chimeric molecules in which the nonantibody portion contains a growth factor domain are internalized, essentially like the natural growth factor, in contrast to the situation that generally pertains with respect to antibodies which are directed to external receptor domains.

On obtient une affinité élevée caractéristique des homodimères des chaînes lourdes d'IgG, ainsi que des propriétés de sécrétion et de flexibilité/adaptabilité avantageuses, dans une protéine de fusion comprenant une partie non anticorpale, constituée d'un domaine effecteur, et liée à l'extrémité N-terminal d'une séquence dérivée d'IgG consistant en un segment charnière:CH¿2?:CH¿3?, exempt de domaine CH¿1?, avec un peptide signal hétérologue prévu, de préférence, en amont de la partie non anticorpale. Des molécules chimères présentant cette structure peuvent être sécrétées facilement sous une forme stable par des cellules mammaliennes transfectées avec de l'ADN codant la molécule, et peuvent être rendues homogène par purification rapide et efficace au moyen, par exemple, de la protéine A. Ces molécules sont des substituts efficaces d'anticorps monoclonaux dans le cadre de cytométries de flux, d'immunohistochimie, d'immunoprécipitations et d'essais ELISA. On peut également utiliser ladite protéine de fusion dans la détection d'agonistes et d'antagonistes du partenaire de liaison parent de la partie non anticorpale de ladite protéine de fusion. Des molécules chimères dans lesquelles la partie non anticorpale contient un domaine de facteur de croissance sont, par ailleurs, intériorisées, essentiellement comme le facteur de croissance naturel, en contraste avec la situation dans laquelle les anticorps sont dirigés contre des domaines de récepteur externe.

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