Fusogenic liposomes and methods of making and using same

Details Fusogenic liposomes and methods of making and using same Fusogenic liposomes and methods of making and using same

A - Human Necessities

61

K

A61K 9/127 (2006.01)

Patent

CA 2187748

A liposome composition is provided which contains a liposome having: (i) an outermost lipid bilayer containing, in addition to a neutral, bilayer- preferring lipid, a fusion-promoting effective amount of an ionizable lipid having a protonatable, cationic headgroup and an unsaturated acyl chain; and (ii) a compartment adjacent to the outermost lipid bilayer which contains an aqueous solution having a first pH. External to the liposome in the composition is an aqueous solution having a second pH. The first pH is less than the pKa of the ionizable lipid in the outermost lipid bilayer and the second pH is greater than the pKa of the ionizable lipid in the outermost lipid bilayer, such that there is a pH gradient across the outermost lipid bilayer and the ionizable lipid is accumulated in the inner monolayer of the outermost lipid bilayer in response to the gradient. The liposome can be fused in a controlled manner to another lipid bilayer, for example, the plasma membrane of a mammalian cell, by degrading the pH gradient when fusion is to occur, such that the ionizable lipid is neutral, evenly distributed in the outermost lipid bilayer and, fusogenic. Controlled fusion can be used to control the delivery of a biologically active agent entrapped in the liposome into a cell.

L'invention concerne une composition de liposomes, dans laquelle les liposomes présentent: (i) une double couche lipidique externe contenant, en plus d'un lipide neutre pouvant former des couches doubles, une quantité efficace pour favoriser la fusion des liposomes d'un lipide ionisable présentant un groupe de tête cationique transformable en proton et une chaîne acyle insaturée; et (ii) un compartiment adjacent à la double couche lipidique externe qui contient une solution aqueuse ayant un premier pH. La partie de la composition externe aux liposomes proprement dits est une solution aqueuse ayant un second pH. Le premier pH est inférieur au pK¿a? du lipide ionisable de la double couche lipidique externe et le second pH est supérieur au pK¿a? du lipide ionisable dans la double couche lipidique externe, de sorte qu'il y a un gradient de pH dans la double couche lipidique externe et le lipide ionisable se concentre par suite de ce gradient dans la couche interne de la double couche lipidique externe. On peut faire fusionner le liposome d'une manière régulée avec une autre double couche lipidique, par exemple la membrane plasmatique d'une cellule de mammifère, en éliminant le gradient de pH lorsqu'on veut produire la fusion, pour que le lipide ionisable soit neutre et réparti d'une manière homogène dans la double couche lipidique externe et de fusion. Cette fusion régulée peut être utilisée pour réguler l'apport à une cellule d'un agent actif sur le plan biologique, piégé dans le liposome.

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