C - Chemistry – Metallurgy – 12 – N
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
N
C12N 9/64 (2006.01) A61K 38/36 (2006.01)
Patent
CA 2674881
The present invention relates to recombinant blood coagulation factor IX (rFIX) mutants having factor VIII (FVIII) independent factor X (FX) activation potential. Five full length FIX proteins with combinations of mutations of amino acids important for functional activity of FIX and FIX wild type were cloned and expressed in HEK 293 cells. The proteins were tested by an activated partial thromboplastin time (aPTT) assay in FVIII-depleted plasma as well as in FVIII-inhibited patient plasma. In FVIII-depleted plasma functional activity of the FIX mutants was calculated as increased FVIII equivalent activity. The mutant proteins had increased FVIII equivalent activity. In FVIII-inhibited patient plasma the FEIBA equivalent activity was calculated for analysis of FVIII independent FX activation potential. The proteins had also increased FEIBA equivalent activity. Furthermore, the pre-activated FIX proteins had an increased activity in FIX-depleted plasma containing FVIII inhibitors. Therefore these FIX mutants are alternatives as bypassing agents for treatment of FVIII inhibitor patients.
L'invention concerne des mutants recombinés du facteur IX (rFIX) de la coagulation sanguine présentant un potentiel d'activation du facteur X (FX) indépendant du facteur VIII (FVIII). Cinq protéines FIX pleine longueur présentant des combinaisons de mutations d'acides aminés importantes pour l'activité fonctionnelle de FIX et de FIX de type sauvage sont clonées et exprimées dans des cellules HEK 293. Ces protéines sont testées par une bioanalyse de temps de thromboplastine partielle activée (TTPa) dans un plasma dépourvu de FVIII, ainsi que dans un patient à FVIII inhibé. L'activité fonctionnelle des mutants FIX est calculée, dans un plasma dépourvu FVIII, comme étant une activité équivalente à celle de FVIII augmentée. Les protéines mutantes présentent une activité équivalente à celle de FVIII. Dans un plasma de patient inhibé par FVIII, l'activité équivalente de FEIBA est calculée pour l'analyse du potentiel d'activation de FX FVIII-indépendant. Ces protéines présentent également une activité équivalente FEIBA. En outre, les protéines FIX pré-activées présentent une activité accrue dans un plasma dépourvu de FIX contenant des inhibiteurs de FVIII. Par conséquent, les mutants FIX constituent une alternative à des agents de dérivation d'inhibiteurs pour traiter des patients à inhibiteurs FVIII.
Dockal Michael
Hartmann Rudolf
Scheiflinger Friedrich
Baxter Healthcare S.a.
Baxter International Inc.
Sim & Mcburney
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1747607