C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
C07D 225/06 (2006.01) A61K 31/33 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
Patent
CA 2560822
Geldanamycin derivatives that block the uPA-plasmin network and inhibit growth and invasion by glioblastoma cells and other tumors at femtomolar concentrations are potentially highly active anti-cancer drugs. GA and various 17-amino-17-demethoxygelddanamycin derivatives are disclosed that block HGF/SF- mediated Met tyrosine kinase receptor-dependent uPA activation at fM levels. Other ansamycins (macbecins I and II), GA derivatives, and radicicol required concentrations several logs higher (>=nM) to achieve such inhibition. The inhibitory activity of tested compounds was discordant with the known ability of drugs of this class to bind to hsp90, indicating the existence of a novel target(s) for HGF/SF -mediated events in tumor development. Methods of using such compounds to inhibit cancer cell activities and to treat tumors are disclosed. Such treatment with low doses of these highly active compounds provide an option for treating various Met-expressing tumors, in particular invasive brain cancers, either alone or in combination with conventional surgery, chemotherapy, or radiotherapy.
Selon l'invention, des dérivés de geldanamycine, qui bloquent le réseau de plasmine uPA et inhibent la croissance et la prolifération de cellules du glioblastome et autres tumeurs à des concentrations femtomolaires, sont potentiellement des médicaments anticancéreux à haute activité. On décrit GA et divers dérivés de 17-amino-17-déméthoxygeldanamycine qui bloquent l'activation de l'uPA dépendant du récepteur de la tyrosine kinase Met induite par HGF/SF à des concentrations femtomolaires. On décrit d'autres ansamycines (macbécines I and II), dérivés de GA, et concentrations requises de radicicol supérieures de plusieurs logs (=nM) pour accomplir une telle inhibition. L'activité inhibitrice de composés testés était discordante avec la capacité connue des médicaments de cette classe de se lier à hsp90, ce qui indique l'existence d'une nouvelle cible ou de nouvelles cibles pour des événements induits par HGF/SF dans l'évolution d'une tumeur. L'invention concerne des méthodes utilisant lesdits composés pour inhiber l'activité de cellules cancéreuses ou pour traiter des tumeurs. De tels traitements utilisant de faibles doses desdits composés à haute activité constituent une option de traitement de diverses tumeurs exprimant Met, en particulier les cancers du cerveau envahissants, et sont employés seuls ou en association avec des traitements classiques tels que la chirurgie, la chimiothérapie ou la radiothérapie.
Hay Rick
Shen Yuchai
Vande Woude George F.
Wenkert David
Xie Qian
Fetherstonhaugh & Co.
Michigan State University
Van Andel Research Institute
LandOfFree
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