Gene defects and mutant alk kinase in human solid tumors

Details Gene defects and mutant alk kinase in human solid tumors Gene defects and mutant alk kinase in human solid tumors

C - Chemistry, Metallurgy

12

N

C12N 15/62 (2006.01) A61K 31/517 (2006.01) A61K 45/00 (2006.01) C07K 14/47 (2006.01) C07K 16/00 (2006.01) C07K 19/00 (2006.01) C12N 9/12 (2006.01) C12N 15/12 (2006.01) C12N 15/54 (2006.01) C12P 21/02 (2006.01) C12Q 1/68 (2006.01) G01N 33/574 (2006.01)

Patent

CA 2648864

In accordance with the invention, novel gene deletions and translocations involving chromosome 2 resulting in fusion proteins combining part of Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) kinase with part of a secondary protein have now been identified in human solid tumors, e.g. non-small cell lung carcinoma (NSCLC). Secondary proteins include Echinoderm Microtubule- Associated Protein-Like 4 (EML-4) and TRK- Fusion Gene (TFG). The EML4-ALK fusion protein, which retains ALK tyrosine kinase activity, was confirmed to drive the proliferation and survival of NSCLC characterized by this mutation. The invention therefore provides, in part, isolated polynucleotides and vectors encoding the disclosed mutant ALK kinase polypeptides, probes for detecting it, isolated mutant polypeptides, recombinant polypeptides, and reagents for detecting the fusion and truncated polypeptides. The disclosed identification of this new fusion protein enables new methods for determining the presence of these mutant ALK kinase polypeptides in a biological sample, methods for screening for compounds that inhibit the proteins, and methods for inhibiting the progression of a cancer characterized by the mutant polynucleotides or polypeptides, which are also provided by the invention.

Selon l'invention, de nouvelles délétions et translocations de gène impliquant le chromosome 2 conduisant à des protéines de fusion combinant une partie de la kinase de lymphome anaplasique (ALK) avec une partie d'une protéine secondaire ont été identifiées dans des tumeurs solides humaines, par exemple l'épithélioma du poumon à grandes cellules (NSCLC). Les protéines secondaires comprennent le type 4 de protéine associée au microtubule d'échinoderme (EML-4) et le gène de fusion de TRK (TFG). Il a été confirmé que la protéine de fusion EML4-ALK, qui conserve l'activité de tyrosine kinase d'ALK, entraîne la prolifération et la survie du NSCLC caractérisé par cette mutation. L'invention propose donc, en partie, des polynucléotides isolés et des vecteurs codant les polypeptides de kinase d'ALK mutants révélés, des sondes pour les détecter, des polypeptides mutants isolés révélés, des polypeptides recombinants et des réactifs pour détecter des polypeptides de fusion et tronqués. L'identification révélée de cette nouvelle protéine de fusion autorise de nouveaux procédés pour déterminer la présence de ces polypeptides de kinase d'ALK mutants dans un échantillon biologique, des procédés pour cribler des composés qui inhibent les protéines et des procédés pour inhiber la progression d'un cancer caractérisé par les polynucléotides ou polypeptides mutants, qui sont également proposés par l'invention.

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