C - Chemistry – Metallurgy – 12 – Q
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
Q
C12Q 1/68 (2006.01) A01K 67/027 (2006.01) C07K 14/47 (2006.01) C12N 15/10 (2006.01) C12N 15/63 (2006.01) C12N 15/85 (2006.01)
Patent
CA 2433869
This invention relates to methods and compositions useful for detecting mutations which cause Familial Dysautonomia. Familial dysautonomia (FD; Riley- Day syndrome), an Ashkenazi Jewish disorder, is the best known and most frequent of a group of congenital sensory neuropathies and is characterized by widespread sensory and variable autonomic dysfunction. Previously, we mapped the FD gene, DYS, to a 0.5 cM region of chromosome 9q31 and showed that the ethnic bias is due to a founder effect, with >99.5% of disease alleles sharing a common ancestral haplotype. To investigate the molecular basis of FD, we sequenced the minimal candidate region and cloned and characterized its 5 genes. One of these,IKBKAP, harbors two mutations that can cause FD. The major haplotype mutation is located in the donor splice site of intron 20. This mutation can result in skipping of exon 20 in the mRNA from FD patients, although they continue to express varying levels of wild-type message in a tissue-specific manner. RNA isolated from patient lymphoblasts is primarily wild-type, whereas only the deleted message is seen in RNA isolated from brain. The mutation associated with the minor haplotype in four patients is a missense (R696P) mutation in exon 19 that is predicted to disrupt a potential phosphorylation site. Our findings indicate that almost all cases of FD are caused by an unusual splice defect that displays tissue-specific expression; and they also provide the basis for rapid carrier screening in the Ashkenazi Jewish population.
L'invention concerne des méthodes et des compostions utilisées pour détecter des mutations entraînant la dysautonomie familiale. La dysautonomie familiale (FD; syndrome de Riley-Day), une affection qui touche les personnes d'origine juive ashkénaze, constitue le groupe le mieux connu et le plus fréquent des neuropathies sensorielles congénitales et se caractérise par un dysfonctionnement des systèmes sensoriel et végétatif variable généralisé. Dans le passé, le gène de la FD, <I>DYS</I>, a été cartographié, sur une région 0,5 cM du chromosome 9q31 et on a démontré que la discrimination raciale est due à un effet fondateur, avec >99,5 % d'allèles malades partageant le même haplotype ancestral. Pour examiner la base moléculaire de la FD, la région candidate a été séquencée et clonée, et ses 5 gènes caractérisés. L'un de ceux-là, <I>IKBKAP</I>, contient deux mutations pouvant entraîner la FD. La mutation majeur d'haplotype se situe dans le site donneur d'épissage de l'intron 20. Cette mutation peut faire sauter l'exon 20 dans l'ARNm des patients atteints de FD, même s'il continue à exprimer des taux variables de messages de type sauvage de façon spécifique aux tissus. L'ARN isolé dans des lymphoblastes de patients est principalement du type sauvage, et seul le message effacé est visible dans l'ARN isolé du cerveau. La mutation associée à l'haplotype mineur chez quatre patients est une mutation faux-sens (R696P) dans l'exon 19 qui est censée disloquer un site de phosphorylation potentiel. Ces résultats indiquent que pratiquement tous les cas de FD sont provoqués par un défaut d'épissure inhabituel qui affiche une expression spécifique aux tissus; ils fournissent également une base pour le criblage rapide de transporteurs dans la population juive ashkénaze.
Gusella James F.
Slaugenhaupt Susan
Gowling Lafleur Henderson Llp
The General Hospital Corporation
LandOfFree
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