Gene therapy for inhibition of angiogenesis

Details Gene therapy for inhibition of angiogenesis Gene therapy for inhibition of angiogenesis

C - Chemistry, Metallurgy

12

N

C12N 15/86 (2006.01) A61K 31/70 (2006.01) A61K 38/17 (2006.01) A61K 48/00 (2006.01) A61K 49/00 (2006.01) C07K 14/71 (2006.01) C12N 7/01 (2006.01) C12N 15/18 (2006.01) C12N 15/54 (2006.01) C12Q 1/68 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01)

Patent

CA 2266419

The present invention relates to methods of gene therapy for inhibiting angiogenesis associated with solid tumor growth, tumor metastasis, inflammation, psoriasis, rheumatoid arthritis, hemangiomas, diabetic retinopathy, angiofibromas, and macular degeneration. Gene therapy methodology is disclosed for inhibition of primary tumor growth and metastasis by gene transfer of a nucleotide sequence encoding a soluble form of a VEGF tyrosine kinase receptor to a mammalian host. The transferred nucleotide sequence transcribes mRNA and a soluble receptor protein which binds to VEGF in extracellular regions adjacent to the primary tumor and vascular endothelial cells. Formation of a sVEGF-R/VEGF complex will prevent binding of VEGF to the KDR and FLT-1 tyrosine kinase receptors, antagonizing transduction of the normal intracellular signals associated with vascular endothelial cell-induced tumor angiogenesis. In addition, expression of a soluble receptor tyrosine kinase may also impart a therapeutic effect by binding either with or without VEGFs to form non-functional heterodimers with full-length VEGF-specific tyrosine kinase receptors and thereby inhibiting the mitogenic and angiogenic activities of VEGFs.

L'invention concerne des procédés de thérapie génique servant à inhiber l'angiogénèse associée à la croissance de tumeurs solides, à la métastase tumorale, à l'inflammation, au psoriasis, à la polyarthrite rhumatoïde, aux hémangiomes, à la rétinopathie diabétique, aux angiofibromes et à la dégénérescence maculaire. Elle concerne une méthodologie à base de thérapie génique servant à inhiber la croissance de tumeurs primaires et la métastase par transfert génique d'une séquence de nucléotides codant une forme soluble d'un récepteur de tyrosine kinase de VGEF pour un hôte mammifère. La séquence transférée de nucléotides transcrit l'ARNm et une protéine de récepteur soluble se fixant à VEGF dans des zones extracellulaires contiguës à la tumeur primaire et aux cellules endothéliales vasculaires. La constitution d'un complexe de VEGF et de R/VEGF empêchera la fixation de VEGF aux récepteurs de tyrosine kinase de KDR et de FLT-1, ce qui s'oppose à la transduction des signaux intracellulaires normaux associés à l'angiogénèse tumorale provoquée par les cellules endothéliales vasculaires. De plus, l'expression d'une tyrosine kinase de récepteur soluble peut également exercer un effet thérapeutique par fixation soit avec, soit sans VEGF afin de créer des hétérodimères non fonctionnels avec une longueur totale de récepteurs de tyrosine kinase spécifiques pour VEGF et, par conséquent, d'inhiber les activités mitogéniques et angiogéniques de VEGF.

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