C - Chemistry – Metallurgy – 12 – N
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
N
C12N 5/10 (2006.01) A01K 67/027 (2006.01) A61K 31/70 (2006.01) A61K 35/12 (2006.01) A61K 48/00 (2006.01) C07K 14/47 (2006.01) C12N 15/85 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01)
Patent
CA 2245503
A method of genetically modifying mammalian, especially endothelial cells to render them less susceptible to an inflammatory or other immunological activation stimulus is described, which comprises inserting in that cell or a progenitor thereof DNA encoding an anti-apoptotic polypeptide capable of inhibiting NF-B and expressing the protein, whereby NF-B in the cell is substantially inhibited in the presence of a cellular activating stimulus. Suitable polypeptides are selected from those having activity of a mammalian A20, BCL-2, BCL-XL (MCL-1) or A1 protein, including homologs and truncated forms of the native proteins. The BCL-2, BCL-XL or A1 active polypeptides can also be employed as homodimers or as heterodimers with another anti-apoptotic polypeptide of the BCL family. The method, which can be carried out in vivo or ex vivo or in vitro, is particularly useful in connection with allogeneic or, especially, xenogeneic transplantation, as well as to treat systemic or local inflammatory conditions. Transgenic or somatic recombinant non-human mammals can be prepared expressing such a polypeptide on a regulable basis by the endothelial cells thereof, and tissues or organs comprising such cells can be obtained for grafting into a mammalian recipient.
L'invention concerne une méthode permettant de modifier les cellules des mammifères, en particulier les cellules endothéliales, afin de les rendre moins sensibles à un stimulus inflammatoire ou à un stimulus d'activation immunologique. Selon cette méthode, on introduit dans une cellule de ce type ou dans une de ses progénitrices un ADN codant pour un polypeptide anti-apoptose capable d'inhiber NF-?B et d'exprimer la protéine, NF-?B dans la cellule étant sensiblement inhibé en présence d'un stimulus activateur cellulaire. On sélectionne les polypeptides convenables parmi ceux ayant l'activité d'une protéine A20, BCL-2, BCL-X¿L?(MCL-1) ou A1 de mammifère, y compris les homologues et les formes tronquées des protéines natives. Les polypeptides actifs BCL-2, BCL-X¿L? ou A1 peuvent également être employés comme homodimères ou hétérodimères avec un autre polypeptide anti-apoptose de la famille BCL. La méthode, qui peut être mise en oeuvre in vivo, ou ex vivo, ou in vitro, est particulièrement utile en relation avec les greffes allogéniques ou, plus particulièrement, xénogéniques, ainsi que pour traiter les états inflammatoires généraux ou locaux. Il est possible de préparer des mammifères non humains transgéniques ou recombinants somatiques de sorte que les cellules endothéliales de ceux-ci expriment un polypeptide de ce type et que cette expression soit régulée, ainsi que des tissus ou organes contenant ces cellules et pouvant être greffés chez un mammifère receveur.
Bach Fritz H.
Ferran Christiane
Beth Israel Deaconess Medical Center Inc.
New England Deaconess Hospital Corporation
Novartis Ag
Smart & Biggar
LandOfFree
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