C - Chemistry – Metallurgy – 12 – Q
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
Q
C12Q 1/68 (2006.01)
Patent
CA 2599080
Age-related macular degeneration (AMD) is a leading cause of visual impairment and blindness in the elderly whose etiology remains largely unknown. Previous studies identified chromosome Iq32 as harboring a susceptibility locus for AMD, but it was not identified. We identified a strongly associated haplotype in two independent data sets. DNA sequencing of the complement factor H gene (CFH) within this haplotype revealed a coding variant, Y402H, that significantly increases the risk for AMD with odds ratios between 2.45 and 5.57. This identifies Complement factor H as involved in pathogenesis of AMD. This single variant alone is so common that it likely explains 43 percent of AMD in older adults. In addition, we have replicated and refined previous reports implicating a coding change in LOC387715 as the second major AMD susceptibility allele. The effect of rsl0490924 appears to be completely independent of the Y402H variant in the CFH gene. The joint effect of these two susceptibility genes is consistent with a multiplicative model, and together, they may explain as much as 65% of the PAR of AMD. In contrast, the effect of rsl0490924 appears to be strongly modified by cigarette smoking. Smoking and LOC387715 together may explain as much as 34% of AMD. Our data indicate that variant genotypes at rsl0490924 confer a substantially larger AMD risk to cigarette smokers than non-smokers. This observation is supported by traditional case-control modeling, by ordered subset linkage analysis (OSA) incorporating pack-years of cigarette smoking as a covariate, and by family- based association analysis using a more homogeneous set of families as defined by OSA.
La dégénérescence maculaire liée à l'âge (AMD) est une cause majeure de déficiences visuelles et de cécité chez les personnes âgées; son étiologie est peu connue. Les études existantes ont permis d'identifier le chromosome Iq32 comme accueillant le locus de susceptibilité pour AMD, mais celui-ci n'a pas été identifié. Nous avons identifié un haplotype fortement associé dans deux ensembles de données indépendants. Le séquencement d'ADN du gène H du facteur de complément (CFH) à l'intérieur de cet haplotype a révélé un variant de codage, Y402H, qui augmente sensiblement le risque d'AMD, avec des taux de probabilité entre 2,45 et 5,57. Cela permet d'identifier le facteur de complément H comme étant impliqué dans la pathogenèse d'AMD. Pris isolément, ce variant unique est tellement commun qu'il explique probablement 43 % des cas d'AMD chez des adultes plus âgés. En outre, nous avons répliqué et affiné les rapports existants qui portent sur un changement de codage dans LOC387715 en tant que deuxième allèle majeur de susceptibilité. L'effet de rsl0490924 apparaît comme étant complètement indépendant du variant Y402h dans le gène allèle. L'effet conjoint de ces deux gènes de susceptibilité va de pair avec un modèle multiplicateur; ensemble, ils peuvent expliquer jusqu'à 65 % de PAR d'AMD. Par contraste, l'effet de rsl0490924 apparaît comme étant fortement modifié par le tabagisme. Ensemble, le tabagisme et LOC387715 peuvent expliquer jusqu'à 34 % des cas d'AMD. Nos données indiquent que les génotypes du variant dans rsl0490924 présentent un risque d'AMD sensiblement plus important dans le cas des fumeurs de cigarettes que dans celui des non-fumeurs. Cette observation est étayée par une modélisation traditionnelle de cas témoins, par l'analyse de liaisons de sous-ensembles ordonnés (OAO) intégrant en tant que covariable le nombre de paquets de cigarettes par an, et par l'analyse basée sur les familles utilisant un ensemble plus homogène de familles que celui défini par OSA.
Agarwal Anita
Haines Jonathan
Hauser Michael A.
Pericak-Vance Margaret A.
Postel Eric
Duke University
Gowling Lafleur Henderson Llp
Vanderbilt University Medical Center
LandOfFree
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