C - Chemistry – Metallurgy – 07 – H
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
H
C07H 21/04 (2006.01) C12Q 1/68 (2006.01)
Patent
CA 2582749
It has been discovered that certain natural mRNAs serve as metabolite- sensitive genetic switches wherein the RNA directly binds a small organic molecule. This binding process changes the conformation of the mRNA, which causes a change in gene expression by a variety of different mechanisms. Modified versions of these natural "riboswitches" (created by using various nucleic acid engineering strategies) can be employed as designer genetic switches that are controlled by specific effector compounds. Such effector compounds that activate a riboswitch are referred to herein as trigger molecules. The natural switches are targets for antibiotics and other small molecule therapies. In addition, the architecture of riboswitches allows actual pieces of the natural switches to be used to construct new non- immunogenic genetic control elements, for example the aptamer (molecular recognition) domain can be swapped with other non-natural aptamers (or otherwise modified) such that the new recognition domain causes genetic modulation with user-defined effector compounds. The changed switches become part of a therapy regimen-turning on, or off, or regulating protein synthesis. Newly constructed genetic regulation networks can be applied in such areas as living biosensors, metabolic engineering of organisms, and in advanced forms of gene therapy treatments.
On a découvert que certains ARNm naturels faisaient office de commutateurs sensibles à des métabolites, l'ARN se liant directement à une petite molécule organique. Ce processus de liaison modifie la conformation de l'ARNm, ce qui entrâine un changement de l'expression génique via différents mécanismes. Des versions modifiées de des riboswitches naturels (créés au moyen de diverses méthodes de manipulation d'acides nucléiques) peuvent être utilisées en tant que commutateurs génétiques qui sont commandés par des composés effecteurs spécifiques. Des composés effecteurs qui activent un riboswitch sont dits ici molécules déclencheuses. Les commutateurs naturels sont des cibles d'antibiotiques et autres thérapies par petites molécules. Par ailleurs, l'architecture des riboswitches fait que des parties réelles des commutateurs naturels sont utilisées pour construire des nouveaux éléments de contrôle génétiques non immunogènes. C'est ainsi que le domaine aptamère (reconnaissance moléculaire ) peut être permuté avec d'autres aptàmères non naturels (ou bien modifiés) de sorte que le nouveau domaine de reconnaissance provoque une modulation génétique avec des composés effecteurs définis par l'utilisateurs. Les commutateurs modifiés deviennent partie d'un système de déclenchement ou de coupure d'un régime thérapeutique, ou bien de modulation de la synthèse des protéines. Les réseaux de régulation génétique nouvellement construits peuvent s'utiliser dans des domaines tels que celui des biocapteurs vivants, du génie génétique métabolique et dans certaines formes de pointe de thérapies géniques.
Barrick Jeffrey
Breaker Ronald R.
Mandal Maumita
Ridout & Maybee Llp
Yale University
LandOfFree
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