C - Chemistry – Metallurgy – 12 – N
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
N
C12N 15/36 (2006.01) A61K 39/29 (2006.01) A61K 39/295 (2006.01) C07K 14/02 (2006.01) C12N 5/10 (2006.01) C12N 15/62 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01) A61K 39/00 (2006.01)
Patent
CA 2405438
The hepatitis B virus (HBV) capsid is made up of a single species of protein called the core antigen (HBcAg) which self-assembles into particles. The particles are highly immunogenic and are able to present heterologous epitopes to the immune system when the epitopes are inserted into a surface-exposed region of the particles called the "el loop". The structural building blocks of the particles are tightly associated dimers of HBcAg in which the adjacent el loops are closely juxtaposed. It is proposed that sequences inserted into the el loop are conformationally restrained in the assembled particles when presented in monomeric core protein. The invention seeks to solve this problem by covalently linking core proteins as tandem copies, e.g., as dimers, so that insertions can be made independently in each copy. This is particularly useful for insertion of large sequences into the el loop because it allows such sequences to be inserted into just one copy of the core protein per tandem repeat, thereby reducing potential conformational clashes in assembly. Alternatively, a different sequence may be inserted into each el loop of a tandem repeat, thus increasing the flexibility of HBcAg particles as an epitope delivery system.
La capside du virus de l'hépatite B (VHB) est composée d'une seule espèce de protéine appelée antigène capsidique (HbcAg) qui s'autoassemble en particules. Ces particules sont hautement immunogènes et capables de présenter des épitopes hétérologues au système immunitaire lorsque les épitopes sont insérés dans une région des particules exposée à la surface baptisée <=boucle e1 >=. Les motifs structuraux des particules sont des dimères étroitement associés de HbcAg dans lesquels les boucles e1 adjacentes sont intimement juxtaposées. Les séquences insérées dans la boucle e1 sont structurellement empêchées dans les particules assemblées lorsqu'elles sont présentées dans la protéine capsidique monomérique. La présente invention résout ce problème en liant par covalence les protéines capsidiques sous forme de copies en tandem, par exemple de dimères, de façon que les insertions peuvent s'effectuer de manière indépendante dans chaque copie. L'invention s'avère particulièrement utile pour l'insertion de grandes séquences dans la boucle e1 étant donné qu'elle permet d'insérer ces séquences dans une seule copie de la protéine capsidique pour chaque séquence répétée en tandem, réduisant de la sorte la probabilité de chocs structurels lors de l'assemblage. Dans un autre mode de réalisation, on insère une séquence différente dans chaque boucle e1 de chaque séquence répétée en tandem, augmentant de la sorte la flexibilité des particules HbcAg en tant que système de délivrance d'épitopes.
Gehin Annick
Gilbert Robert
Rowlands David
Stuart David
Macrae & Co.
University Of Leeds Innovations Limited
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1822019