C - Chemistry – Metallurgy – 12 – N
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
N
C12N 15/12 (2006.01) A61K 39/395 (2006.01) C07K 14/705 (2006.01) C07K 16/28 (2006.01) C12P 21/08 (2006.01) G01N 33/566 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01)
Patent
CA 2440974
Polypeptides comprising all or part of a variant integrin .alpha. subunit A domain or a variant integrin .beta. subunit A-like domain are described. In solution or in membrane-associated form, the A domain or the A-like domain of the polypeptides of the invention exists predominantly in a high affinity conformation. In the polypeptides of the invention, referred to as variant integrin polypeptides, a crucial isoleucine residue (described in greater detail below) is absent. The isoleucine can be either deleted or replaced with different amino acids residue, preferably a smaller or less hydrophobic amino acid residue, e.g., alanine or glycine. Because the variant integrin polypeptides of the invention exist in solution or in membrane-associated form predominantly in a high affinity conformation, they are useful in screening assays for the identification of molecules that bind to (and/or mediate the activity of) an integrin. They are also useful for generating antibodies, e.g., monoclonal antibodies, which bind to the high affinity form of an integrin. Some such antibodies recognize an epitope that is either not present or not accessible on an integrin that is in a lower affinity conformation. The variant integrin polypeptides of the invention can be derived from any integrin .alpha. subunit or any integrin .beta. subunit and could be used therapeutically. The variant integrin polypeptides preferably include a ligand- binding portion of an A-domain or an A-like domain.
L'invention concerne des polypeptides comprenant l'ensemble ou une partie d'un domaine A de la sous-unité .alpha. de l'intégrine à variant ou un domaine de type A de la sous-unité .beta. de l'intégrine à variant. En solution ou sous forme associée aux membranes, le domaine A ou le domaine de type A des polypeptides de la présente invention existe principalement avec une conformation de haute affinité. Dans les polypeptides de la présente invention, dits polypeptides de l'intégrine à variant, un résidu isoleucine crucial (décrit ci-dessous plus en détail) est absent. L'isoleucine peut être délétée ou remplacée par un résidu d'acides aminés différent, de préférence un résidu d'acides aminés moins hydrophobe ou plus petit, tel que l'alanine ou la glycine. Etant donné que les polypeptides de l'intégrine à variant de l'invention existent en solution ou sous forme associée aux membranes principalement avec une conformation de haute affinité, ils sont utiles dans des essais de criblage destinés à l'identification de molécules qui se fixent sur (et/ou induisent l'activité de) l'intégrine. Ces polypeptides sont également utiles pour générer des anticorps, tels que des anticorps monoclonaux, qui se fixent sur la forme de haute affinité d'une intégrine. Certains de ces anticorps reconnaissent un épitope qui n'est pas présent ou qui n'est pas accessible sur une intégrine qui a une conformation de plus basse affinité. Les polypeptides de l'intégrine à variant de l'invention peuvent être dérivés d'une sous-unité .alpha. de l'intégrine ou d'une sous-unité .beta. de l'intégrine et peuvent être destinées à un usage thérapeutique. Ces polypeptides de l'intégrine à variant comprennent de préférence une partie de liaison aux ligands d'un domaine A ou d'un domaine de type A.
Arnaout M. Amin
Li Rui
Xiong Jian-Ping
Smart & Biggar
The General Hospital Corporation
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1479123