C - Chemistry – Metallurgy – 07 – J
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
J
C07J 41/00 (2006.01)
Patent
CA 2631748
The invention relates to a process for the synthesis of high purity 17.alpha.- cyanomethyl-17.beta.-hydroxy-estra-4,9-diene-3-one (further on dienogest) of formula (I)
La présente invention concerne un nouveau procédé de synthèse de 17.alpha.-cyanométhyl-17.beta.-hydroxy-estra-4,9-diène-3-one de pureté élevée (puis de diénogest) de formule (I) à partir de 3-méthoxy-17-hydroxy-estra-2,5(10)-diène de formule (V). L'invention concerne également le 17.alpha.-cyanométhyl-17.beta.-hydroxy-estra-4,9-diène-3-one de pureté élevée et les compositions pharmaceutiques dans lesquelles il est présent en tant que matière active. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention contiennent du diénogest de pureté élevée de formule (I), la quantité d'impuretés totale étant inférieure à 0,1 % et la quantité de 4-bromo-diénogest étant inférieure à la limite de détection (0,02 %), en tant que matière active ou au moins en tant que l'une des matières actives et elles contiennent des substances auxiliaires couramment utilisées en pratique, telles que des supports, des excipients ou des diluants. Selon l'invention le diénogest de formule (I) est synthétisé de la manière suivante : (i) on fait réagir du 3-méthoxy-17-hydroxy-estra-2,5(10)-diène de formule (V) avec de l'isopropylate d'aluminium en présence de cyclohexanone dans un solvant organique inerte en chauffant ; (ii) on fait réagir le 3-méthoxy-estra-2,5(10)-diène-17-one de formule (IV) ainsi obtenu avec du cyanométhyl lithium à une température comprise entre 0 et -30 °C ; (iii) on fait réagir le 3-méthoxy-17.alpha.-cyanométhyl-17.beta.-hydroxy-estra-2,5(10)-diène de formule (III) ainsi obtenu avec un acide organique fort dans une solution de tétrahydrofuranne ; (iv) on fait réagir le 17.alpha.-cyanométhyl-17.beta.-hydroxy-estr-5(10)-ène-3-one de formule (II) ainsi obtenu avec de 1 à 1,5 équivalent de tribromure de pyridinium dans une solution de pyridine à une température comprise entre 0 et 60 °C, puis le diénogest brut de formule (I) obtenu est purifié par recristallisation et chromatographie en phase liquide sous haute pression préparative.
Aranyi Antal
Dancsi Lajosne
Horvath Janos
Maho Sandor
Fetherstonhaugh & Co.
Richter Gedeon Nyrt.
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1702947