Hybrid protein c

Details Hybrid protein c Hybrid protein c

C - Chemistry, Metallurgy

12

N

C12N 15/62 (2006.01) A61K 38/48 (2006.01) C12N 5/10 (2006.01) C12N 9/60 (2006.01) C12N 9/64 (2006.01) C12N 15/57 (2006.01)

Patent

CA 2071630

Human protein C molecules are modified to provide increased resistance to inactivation by human plasma factors while retaining substantially the biological activity of human protein C. The modifications are generally to the heavy chain of protein C, which chain may be substituted with a protein C heavy chain of non-human origin, such as bovine, yielding a chimeric protein C molecule. The human protein C heavy chain may also be modified to be human- like, in that at least one amino acid from a nonhuman sequence may be substituted for the corresponding residue(s) of the human sequence, thereby allowing the molecule to retain substantially human characteristics yet haying increased resistance to inactivation. AIso included are methods for producing the modified protein C molecules and pharmaceutical compositions thereof. The modified molecules; having an increased halflife in human plasma, are particularly useful for treating coagulation- related disorders, such as protein C deficiency or thrombo- sis, or for promoting fibrinolysis in a patient.

On modifie des molécules de protéine C humaine afin d'obtenir une résistance accrue à l'inactivation par des facteurs de plasma humain, tout en conservant l'activité biologique de la protéine C humaine. Les modifications sont effectuées sur la chaîne lourde de la protéine C, laquelle chaîne peut être remplacée par une chaîne lourde de protéine C d'origine non humaine, par exemple d'origine ovine, produisant une molécule de protéine C chimérique. On peut également modifier la chaîne lourde de la protéine C humaine afin qu'elle ait une apparence humaine, de sorte qu'au moins un acide aminé tiré d'une séquence non humaine peut être remplacé par le/les reste(s) correspondant de la séquence humaine, ce qui permet à la molécule de conserver des caractéristiques humaines tout en ayant une résistance accrue à l'inactivation. L'invention concerne également des procédés de production des molécules de protéine C modifiées ainsi que leurs compositions pharmaceutiques. Les molécules modifiées présentant une demi-vie augmentée dans du plasma humain sont particulièrement utiles pour traiter les troubles relatifs à la coagulation, tels que les carences en protéine C ou la thrombose, ou afin de stimuler la fibrinolyse chez un patient.

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