A - Human Necessities – 61 – K
Patent
A - Human Necessities
61
K
A61K 35/14 (2006.01) A61K 35/12 (2006.01) A61K 39/00 (2006.01) A61K 39/395 (2006.01) A61K 39/44 (2006.01) A61K 47/48 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) A61P 35/02 (2006.01) C07K 16/28 (2006.01) C07K 16/30 (2006.01) C07K 16/32 (2006.01)
Patent
CA 2457143
The arming of activated T cells (ATC) with BiAbs can overcome major barriers for successful adoptive immunotherapy. The BiAb approach takes the advantage of the targeting specificity of monoclonal antibodies and the cytotoxic capacity of T cells to lyse tumors. Arming of ATC with BiAb makes every T cell an antigen-specific CTL and infusions of such cells will markedly increase the effective precursor frequency of CTL in the cancer patient. Furthermore, the ability of such armed ATC to kill multiple times without rearming with BiAb, secrete tumoricidal cytokines, secrete chemokines, and survive in patients for up to 8 days after the last infusion or in Beige/SCID mice for over 13 weeks after cessation of treatment. The persistence of cells in the Beige/SCID after infusion show long term survival capability in the host. Re-stimulation of armed ATC after 3 Cycles of cytotoxicity with tumor cells resulted in the secretion of interferon gamma indicating the development of tumor specific immune response in the population of cells that have been exposed multiple times to antigen. In summary, armed ATC can act as a cytotoxic "drug", kill multiple times (direct killing), divide after killing (increasing the effector : target ratio in vivo), secrete tumoricidal cytokines (indirectly killing), secrete chemokines at the tumor site (recruit naïve T cells and antigen- presenting cells to immunize the patient to tumor lysate) and persist in patients and animal models for weeks to months (long-term survival).
L'invention concerne des lymphocytes T activés (ATC) armés d'anticorps bispécifiques (BiAb), qui permettent de surmonter les obstacles majeurs au succès d'une immunothérapie adoptive. La technique BiAb tire parti de la spécificité de ciblage d'anticorps monoclonaux et de la capacité cytotoxique des lymphocytes T à lyser les tumeurs. Les ATC pourvus de BiAb constituent des lymphocytes T cytotoxiques spécifiques d'antigène, et des perfusions de ces cellules permettent d'accroître sensiblement la fréquence de précurseurs efficaces de CTL chez un patient cancéreux. De plus, ces ATC armés sont capables de tuer de multiples fois sans restimulation par des BiAb, de sécréter des cytokines tumoricides, de sécréter des chimiokines et de survivre chez des patients jusqu'à 8 jours après la dernière perfusion, ou chez des souris Beige/SCID pendant plus de 13 semaines après l'arrêt du traitement. La persistance de ces cellules chez des souris Beige/SCID après perfusion démontre leur capacité de survie à long terme chez l'hôte. Une restimulation d'ATC armés après 3 cycles de cytotoxicité avec des cellules tumorales a donné lieu à la sécrétion d'interférons gamma, ce qui indique le développement de réactions immunitaires spécifiques de tumeur dans la population de cellules qui ont été exposées de multiples fois à l'antigène. En résumé, les ATC armés peuvent agir comme un <= médicament >= cytotoxique, tuer de multiples fois (de manière directe), se diviser après avoir tué (ce qui accroît le rapport effecteur : cible in vivo), sécréter des cytokines tumoricides (et tuer ainsi de manière indirecte), sécréter des chimiokines au site tumoral (recruter des lymphocytes T naïfs et des cellules présentatrices d'antigène afin d'immuniser le patient au lysat de tumeur) et persister chez des patients et des modèles animaux pendant des semaines, voire des mois (survie à long terme).
Elfenbein Gerald
Lum Lawrence G.
Borden Ladner Gervais Llp
Roger Williams Hospital
LandOfFree
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