Indole derivatives with vascular damaging activity

Details Indole derivatives with vascular damaging activity Indole derivatives with vascular damaging activity

C - Chemistry, Metallurgy

07

D

C07D 209/42 (2006.01) A61K 31/40 (2006.01) A61P 43/00 (2006.01) C07F 9/572 (2006.01)

Patent

CA 2406979

The invention provides a compound of Formula (I) wherein: R1 and R2 are independently selected from hydrogen, halogen, -CN, a hydrocarbyl group or a group of Formula (II); wherein W is aryl or a heterocyclic group, R4 is independently selected from hydrogen, halogen, -OH, amino, alkanoylamino, - OPO3H2, or a hydrocarbyl group, wherein the amino group is optionally substituted by an amino acid residue and the hydroxy group is optionally esterified or two R4 groups together form an optionally substituted cyclic or heterocyclic group; X is selected from $M(y) S+-, +-O-+, -+S(O)+-, -+S(O2)+- and -+NH--; p is an integer from 0 to 4; and q is an integer from 1 to 4; R3 and R10 are independently selected from hydrogen, lower alkyl or a group of Formula (IV): wherein Y is selected from + NH+-, - $M(Y)O$M(Y)- or a bond; Z is selected from + NH+-, -+O.upsilon.-, -+C(O)+- or a bond; r is an integer from 0 to 4; t is an integer from 0 to 1; R6 is hydrogen, a hydrocarbyl group or a group of Formula (V): wherein n is an integer of from 1 to 6, and; R7 and R8 are independently selected from hydrogen or a hydrocarbyl group; and R11 is hydrogen or lower alkyl; or a salt or solvate thereof; provided that: I) when R1 is an unsubstituted phenylthio group (Ph-S-), R2 is H, R10 is H and R11 is H then R3 is neither H nor- C(O)-O-CH2CH3; and ii) R1, R2 and R3 are not all hydrogen. Such compounds are predicted to cause the selective destruction of tumour vasculature. They may therefore be used to inhibit and/or reverse, and/or alleviate symptoms of angiogenesis and/or any disease state associated with angiogenesis.

L'invention concerne un composé représenté par la formule (I), dans laquelle R?1¿ et R?2¿ sont sélectionnés indépendamment dans le groupe comprenant hydrogène, halogène, -CN, un groupe hydrocarbyle ou un groupe représenté par la formule (II); dans cette formule, W représente aryle ou un groupe hétérocyclique, R?4¿ est sélectionné indépendamment dans le groupe comprenant hydrogène, halogène, -OH, amino, alcanoylamino, -OPO¿3?H¿2? ou un groupe hydrocarbyle ; le groupe amino est éventuellement substitué par un résidu d'acide aminé et le groupe hydroxy est éventuellement estérifié, ou deux groupes R?4¿ forment ensemble un groupe cyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué ; X est sélectionné dans le groupe comprenant -S-, -O-, -S(O)-, -S(O¿2?)- et -NH- ; p est un nombre entier compris entre 0 et 4 ; et q est un nombre entier compris entre 1 et 4 ; R?3¿ et R?10¿ sont sélectionnés indépendamment dans le groupe comprenant hydrogène, alkyle inférieur ou un groupe représenté par la formule (IV), dans laquelle Y est sélectionné dans le groupe comprenant -NH-, -O- ou une liaison ; Z est sélectionné dans le groupe comprenant NH-, -O-, -C(O)- ou une liaison ; r est un nombre entier compris entre 0 et 4 ; t est un nombre entier compris entre 0 et 1 ; R?6¿ représente hydrogène, un groupe hydrocarbyle ou un groupe représenté par la formule (V), dans laquelle n est un nombre entier compris entre 1 et 6 ; et R?7¿ et R?8¿ sont sélectionnés indépendamment entre hydrogène et un groupe hydrocarbyle ; et R?11¿ représente hydrogène ou alkyle inférieur ; l'invention concerne un sel ou un solvate du composé, à condition que : 1) si R?1¿ représente un groupe phénylthio non substitué (Ph-S-), et R?2¿, R?10¿ et R?11¿ représentent chacun H, alors R?3¿ ne représente ni H ni -C(O)-O-CH¿2?CH¿3 ?; et 2) R?1¿, R?2¿ and R?3¿ ne représentent pas tous hydrogène. Ces composés sont susceptibles de provoquer la destruction sélective de vaisseaux sanguins tumoraux. Ils peuvent par conséquent servir à inhiber et/ou à inverser et/ou à soulager des symptômes d'angiogenèse et/ou tout état pathologique associé à l'angiogenèse.

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