C - Chemistry – Metallurgy – 07 – J
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
J
C07J 41/00 (2006.01) C07J 21/00 (2006.01) C07J 75/00 (2006.01)
Patent
CA 2677195
The present invention relates to a process for the synthesis of the known 17-acetoxy-11-.beta.-[4-(dimethylamino)-phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dione (further on CDB-4124) of formula (I) from 3,3-[1,2-etandiyl-bis(oxy)]-oestr-5(10),9(l l)-dien-17-one of formula (II). Compound CDB-4124 belongs to the group of anti-hormones. The process according to the invention is the following: i) formation of an epoxide on the double bond in position 5(10) of 3,3-[l,2-ethandiyl- bis(oxy)]-oestr-5(10),9(l l)-dien-17-one of formula (II) with hydrogen peroxide; ii) addition of hydrogen cyanide formed in situ on position 17 of the obtained 5,10.alpha.- epoxy-3,3-[l,2-ethandiyl-bis(oxy)]-5.alpha.-oestr-9(l l)-en-17-one of formula (III); iii) silylation of the hydroxyl group in position 17 of the formed 5,10.alpha.-epoxy-3,3-[l,2- ethandiyl-bis(oxy)]-17.alpha.-hydroxy-5.alpha.-oestr-9(l l)-en-17.beta.-carbonitrile of formula (IV) with trimethyl chlorosilane; iv) reacting the obtained 5,10.alpha.-epoxy-3,3-[l,2-ethandiyl-bis(oxy)]-17-[trimethyl-silyl-oxy]-5.alpha.-oestr-9(l l)-en-17.beta.-carbonitrile of formula (V) with 4-(dimethylamino)-phenyl magnesium bromide Grignard reagent in the presence of CuCl (Teutsch reaction); v) silylation of the hydroxyl group in position 5 of the formed l l.beta.-[4-(dimethyl-amino)-phenyl] -3,3 - [1,2-ethandiyl-bis(oxy)] -5 -hydroxy- 17.alpha.- [trimethylsilyl-(oxy)] -5 .alpha.-oestr-9-en-17.beta.-carbonitrile of formula (VI) with trimethyl chlorosilane; vi) reacting the obtained ll.beta.-[4-(dimethylamino)-phenyl]-3,3-[l,2-ethandiyl-bis(oxy)]-5,17.alpha.-bis-[trimethyl-silyl-(oxy)]-5.alpha.-oestr-9-en-17.beta.-carbonitrile of formula (VII) with diisobutyl aluminum hydride and after addition of acid to the reaction mixture; vii) methoxy-methylation of the obtained l l.beta.-[4-(dimethylamino)-phenyl]-3,3-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-5, 17.alpha.-bis-[trimethyl-silyl-(oxy)]-5.alpha.-oestr-9-en-17.beta.-carbaldehide of formula (VIII) with methoxy-methyl Grignard reagent formed in situ, while hydrolyzing the trimethylsilyl protective groups; viii) oxidation of the hydroxyl group in position 20 of the obtained 17,20.xi.-dihydroxy-11.beta.-[4-(dimemylarnino)-phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-dien-3-one of formula (IX) with dicyclohexyl carbodiimide in the presence of dimethyl sulfoxide and a strong organic acid (Swern oxidation), and in given case after purification by chromatography; ix) acetylation of the hydroxyl group in position 17 of the obtained 11.beta.-[4-(dimethylamino)-phenyl] -17-hydroxy-21-methoxy-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dione of formula (X) with acetic anhydride in the presence of perchloric acid, and in given case the obtained 7-acetoxy-11.beta.-[4-(dimethylamino)-phenyl)]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dione of formula (I) is purified by chromatography. The invention also relates to the new intermediates of formula (VII) and (VIII).
L'invention concerne un procédé de synthèse du composé connu 17-acétoxy-11-.beta.-[4-(diméthylamino)-phényl]-21-méthoxy-19-norprégna-4,9-diène-3,20-dione (appelé ci-après CDB-4124) représenté par la formule (I), à partir du composé 3,3-[1,2-éthandiyl-bis(oxy)]-oestr-5(10),9(l l)-diène-17-one représenté par la formule (II). Le composé CDB-4124 appartient au groupe des anti-hormones. Le procédé de l'invention comporte les étapes suivantes: 1) former un époxyde sur la liaison double en position 5(10) du composé 3,3-[l,2-éthandiyl- bis(oxy)]-oestr-5(10),9(l l)-diène-17-one représenté par la formule (II) à l'aide de peroxyde d'hydrogène; 2) ajouter de l'acide cyanhydrique formé in situ en position 17 du composé obtenu 5,10.alpha.-époxy-3,3-[l,2-éthandiyl-bis(oxy)]-5.alpha.-oestr-9(l l)-en-17-one représenté par la formule (III); 3) silyler le groupe hydroxyle en position 17 du composé obtenu 5,10.alpha.-époxy-3,3-[l,2- éthandiyl-bis(oxy)]-17.alpha.-hydroxy-5.alpha.-oestr-9(l l)-en-17.beta.-carbonitrile représenté par la formule (IV) à l'aide de triméthyl chlorosilane; 4) faire réagir le composé obtenu 5,10.alpha.-époxy-3,3-[l,2-éthandiyl-bis(oxy)]-17-[triméthyl-silyl-oxy]-5.alpha.-oestr-9(l l)-en-17.beta.-carbonitrile représenté par la formule (V) avec le réactif de Grignard bromure de 4-(diméthylamino)-phényl magnésium en présence de CuCl (réaction de Teutsch); 5) silyler le groupe hydroxyle en position 5 du composé formé l l.beta.-[4-(diméthyl-amino)-phényl] -3,3 - [1,2-éthandiyl-bis(oxy)] -5 -hydroxy- 17.alpha.- [triméthylsilyl-(oxy)] -5 .alpha.-oestr-9-en-17.beta.-carbonitrile représenté par la formule (VI) à l'aide de triméthyl chlorosilane; 6) faire réagir le composé obtenu ll.beta.-[4-(diméthylamino)-phényl]-3,3-[l,2-éthandiyl-bis(oxy)]-5,17.alpha.-bis-[triméthyl-silyl-(oxy)]-5.alpha.-oestr-9-en-17.beta.-carbonitrile représenté par la formule (VII) avec de l'hydrure de diisobutyl aluminium, après addition d'acide sur le produit de réaction; 7) méthoxy-méthyler le composé obtenu l l.beta.-[4-(diméthylamino)-phényl]-3,3-[1,2-éthandiyl-bis(oxy)]-5, 17.alpha.-bis-[triméthyl-silyl-(oxy)]-5.alpha.-oestr-9-en-17.beta.-carbaldéhyde représenté par la formule (VIII) à l'aide du réactif de Grignard méthoxy-méthylé formé in situ, et hydrolyser en même temps les groupes de protection triméthylsilyle; 8) oxyder le groupe hydroxyle en position 20 du composé obtenu 17,20.xi.-dihydroxy-11.beta.-[4-(dimémylamino)-phényl]-21-méthoxy-19-norprégna-4,9-diène-3-one représenté par la formule (IX) à l'aide de dicyclohexyl carbodiimide en présence de diméthylsulfoxyde et d'un acide organique fort (oxydation de Swern), et, dans un cas donné, après purification par chromatographie; 9) acétyler le groupe hydroxyle en position 17 du composé obtenu 11.beta.-[4-(diméthylamino)-phényl] -17-hydroxy-21-méthoxy-19-norprégna-4,9-diène-3,20-dione représenté par la formule (X) à l'aide d'anhydride acétique en présence d'acide perchlorique, et, dans un cas donné, le composé obtenu 7-acétoxy-11.beta.-[4-(diméthylamino)-phényl)]-21-méthoxy-19-norprégna-4,9-diène-3,20-dione représenté par la formule (I) est purifié par chromatographie. L'invention concerne aussi les nouveaux produits intermédiaires représentés par les formules (VII) et (VIII).
Aranyi Antal
Balogh Gabor
Bodi Jozsef
Csorgei Janos
Horvath Zoltan
Fetherstonhaugh & Co.
Richter Gedeon Nyrt.
LandOfFree
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