C - Chemistry – Metallurgy – 07 – J
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
J
C07J 21/00 (2006.01) C07J 31/00 (2006.01) C07J 41/00 (2006.01) C07J 71/00 (2006.01)
Patent
CA 2653552
The present invention relates to a new industrial process for the synthesis of solvate- free 17.alpha.-acetoxy-11.beta.-[4-(N,N-dimethyl-amino)-phenyl]-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione [CDB -2914] of formula (I) which is a strong antiprogestogene and antiglucocorticoid agent. The invention also relates to compounds of formula (VII) and (VIII) used as intermediates in the process. The process according to the invention is the following: i) 3-(ethylene-dioxy)-estra-5(10),9(11)-diene-17-one of formula (X) is reacted with potassium acetilyde formed in situ in dry tetrahydrofuran by known method, ii) the obtained 3-(ethylene-dioxy)-17.alpha.-ethynyl-17.beta.-hydroxy-estra-5(10),9(11)-diene of formula (IX) is reacted with phenylsulfenyl chloride in dichloromethane in the presence of triethylamine and acetic acid, iii) the obtained isomeric mixture of 3-(ethylene-dioxy)-21-(phenyl-sulfinyl)-19-norpregna-5(10),9(11),17(20),20-tetraene of formula (VIII) is reacted first with sodium methoxide in methanol, then with trimethyl phosphite, iv) the obtained 3-(ethylene-dioxy)-17.alpha.-hydroxy-20-methoxy-19-norpregna-5(10),9(11),20-triene of formula (VII) is reacted with hydrogen chloride in methanol, then v) the obtained 3-(ethylene-dioxy)-17.alpha.-hydroxy-19-norpregna-5(10),9(11l)-diene-20- one of formula (VI) is reacted with ethylene glycol hi dichloromethane in the presence of trimethyl orthoformate and p-toluenesulfonic acid by known method, vi) the obtained 3,3,20,20-bis(ethylene-dioxy)-17.alpha.-hydroxy-19-norpregna- 5(10),9(11)-diene of formula (V) is reacted with hydrogen peroxide in a mixture of pyridine and dichloromethane in the presence of hexachloroacetone by known method, vii) the obtained 3,3,20,20-bis(ethylene-dioxy)-17.alpha.-hydroxy-5,10-epoxy-19-norpregn-9(11)-ene of formula (IV), containing approximately a 1:1 mixture of 5.alpha.,10.alpha.- and 5.beta.,10.beta.-epoxides, is isolated from the solution and reacted with a Grignard reagent obtained from 4-bromo-N,N-dimethyl-aniline in tetrahydrofuran in the presence of copper(I) chloride catalyst without separation of the isomers by known method, viii) the obtained 3,3,20,20-bis(ethylene-dioxy)-5.alpha.,17.alpha.-dihydroxy-11.beta.-[4-(N,N-dimethylamino)-phenyl]-19-norpregn-9(11)-ene of formula (III) is reacted with potassium hydrogensulfate in water by known method, ix) the obtained 11.beta.-[4-(N,N-dimethylamino)-phenyl]-17.alpha.-hydroxy-19-norpregn-4,9-diene-3,20-dione of formula (II) is acetylated with acetic anhydride in the presence of perchloric acid by known method, finally x) the solvate-free compound of formula (I) is liberated from the obtained solvate containing compound of formula (I) in a 1 : 1 mixture of ethanol and water at 70° C.
La présente invention concerne un nouveau procédé industriel pour la synthèse de 17.alpha.-acétoxy-11.beta.-[4-(N,N-diméthylamino)phényl]-19-norpregna-4,9-diène-3,20-dione [CDB-2914] de formule (I) sans solvate, laquelle est un puissant agent antiprogestogène et antiglucocorticoïde. L'invention concerne également des composés de formule (VII) et (VIII) utilisés en tant qu'intermédiaires dans le procédé. Le procédé selon l'invention consiste à : i) faire réagir par un procédé connu de la 3-(éthylènedioxy)-estra-5(10),9(11)-diène-17-one de formule (X) avec de l'acétylure de potassium formé in situ dans du tétrahydrofurane sec, ii) faire réagir le 3-(éthylènedioxy)-17.alpha.-éthynyl-17.beta.-hydroxyestra-5(10),9(11)-diène de formule (IX) obtenu avec du chlorure de phénylsulfinyle dans du dichlorométhane en présence de triéthylamine et d'acide acétique, iii) faire réagir le mélange isomérique de 3-(éthylènedioxy)-21-(phénylsulfinyl)-19-norpregna-5(10),9(11),17(20),20-tetraène de formule (VIII) obtenu, d'abord avec du méthylate de sodium dans du méthanol, ensuite avec du phosphite de triméthyle, iv) faire réagir le 3-(éthylènedioxy)-17.alpha.-hydroxy-20-méthoxy-19-norpregna-5(10),9(11),20-triène de formule (VII) obtenu avec du chlorure d'hydrogène dans du méthanol, ensuite v) faire réagir par un procédé connu la 3-(éthylènedioxy)-17.alpha.-hydroxy-19-norpregna-5(10),9(11)-diène-20-one de formule (VI) obtenue avec de l'éthylèneglycol dans du dichlorométhane en présence d'ortho-formiate de triméthyle et d'acide p-toluènesulfonique, vi) faire réagir par un procédé connu le 3,3,20,20-bis(éthylènedioxy)-17.alpha.-hydroxy-19-norpregna-5(10),9(11)-diène de formule (V) obtenu avec du peroxyde d'hydrogène dans un mélange de pyridine et de dichlorométhane en présence d'hexachloroacétone, vii) isoler à partir de la solution le 3,3,20,20-bis(éthylènedioxy)-17.alpha.-hydroxy-5,10-époxy-19-norpregn-9(11)-ène de formule (IV) obtenu, contenant à peu près un mélange à 1:1 du 5.alpha.,10.alpha.-époxyde et du 5.beta.,10.beta.-epoxyde, et faire réagir celui-ci par un procédé connu avec un réactif de Grignard, obtenu à partir de 4-bromo-N,N-diméthylaniline, dans du tétrahydrofurane en présence d'un catalyseur en chlorure de cuivre(I) sans séparer les isomères, viii) faire réagir par un procédé connu le 3,3,20,20-bis(éthylènedioxy)-5.alpha.,17.alpha.-dihydroxy-11.beta.-[4-(N,N-diméthylamino)phényl]-19-norpregn-9(11)-ène de formule (III) obtenu avec de l'hydrogénosulfate de potassium dans de l'eau, ix) acétyler la 11.beta.-[4-(N,N-diméthylamino)phényl]-17.alpha.-hydroxy-19-norpregn-4,9-diène-3,20-dione de formule (II) obtenue avec de l'anhydride acétique en présence d'acide perchlorique par un procédé connu, enfin x) libérer le composé de formule (I) sans solvate du composé de formule (I) contenant du solvate dans un mélange à 1:1 d'éthanol et d'eau à 70°C.
Csorgei Janos
Dancsi Lajosne
Magyari Endrene
Molnar Csaba
Tuba Zoltan
Fetherstonhaugh & Co.
Richter Gedeon Nyrt.
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1999938