Inhibition of nuclear import by backbone cyclic peptide analogs

Details Inhibition of nuclear import by backbone cyclic peptide analogs Inhibition of nuclear import by backbone cyclic peptide analogs

C - Chemistry, Metallurgy

07

K

C07K 1/02 (2006.01) C07K 1/04 (2006.01) C07K 5/12 (2006.01) C07K 14/16 (2006.01)

Patent

CA 2311768

The design and the synthesis of backbone cyclic peptide analogs which functionally mimic the nuclear localization signal (NLS) region of macromolecules is disclosed. The principles of the invention are exemplified for the NLS sequences of the human immunodeficiency virus type 1 proteins MA, Vpr, Tat and NLS-like sequences of HIV-1 protein Vif. We disclose the discovery of a novel, highly potent backbone cyclic peptide, designated BCvir, which inhibits nuclear import with an IC50 value of 35 nM. This inhibitory potency is to be compared to 12µM exhibited by the linear parent HIV-1 MA NLS peptide. BCvir also reduced HIV-1 production by 75 % in infected non- dividing cultured human T-cells and was relatively resistant to tryptic digestion. These properties render backbone cyclic peptide analogs of NLS or NLS-like sequences as candidates for novel drugs based on blocking nuclear import of viral genomes.

L'invention porte sur la conception et la synthèse d'analogues peptidiques cycliques de squelette qui imitent de manière fonctionnelle la région du signal de localisation (RSL) nucléaire des macromolécules. Les principes de cette invention sont illustrés par des séquences RSL des protéines MA du virus de l'immunodéficience humaine de type 1, des séquences de type Vpr, Tat, RSL de la protéine Vif du VIH-1. L'invention porte également sur la découverte d'un nouveau peptide cyclique de squelette, extrêmement puissant, appelé BCvir, qui inhibe le transfert nucléaire avec une valeur IC¿50? de 35 nM. Cette capacité inhibitrice est à comparer à 12 µM présenté par le peptide RSL MA VIH-1 parent linéaire. Il s'est avéré que BCvir réduisait également la propagation du VIH-1 de 75 % dans des lymphocytes T de culture, ne présentant pas de division, infectés, et qu'il était relativement résistant à la digestion trypsique. Ces propriétés permettent d'utiliser ces analogues peptidiques cycliques de squelette de RSL ou ces séquences de type RSL comme candidats pour de nouveaux médicaments à partir du transfert nucléaire bloquant des génomes viraux.

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