A - Human Necessities – 61 – K
Patent
A - Human Necessities
61
K
A61K 38/17 (2006.01) A61K 38/18 (2006.01) A61K 38/19 (2006.01) A61K 38/21 (2006.01) A61K 45/00 (2006.01) A61K 45/06 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
Patent
CA 2539190
Hepatocyte growth factor/scatter factor (HGF/SF), acting through the Met receptor, plays an important role in most human solid tumors and inappropriate expression of this ligand-receptor pair is often associated with poor prognosis. The molecular basis for the malignant activity imparted by signaling of HGF/SF-Met in cancer cells has been attributed to its mitogenic and invasive properties. However, HGF/SF also induces angiogenesis, but the signaling mechanism has not been understood, nor has this activity been directly associated with HGF/SF-Met mediated tumorigenesis. HGF/SF induces expression in vitro of VEGF, a key agonist of tumor angiogenesis. By contrast, thrombospondin-1 (TSP-1) is a negative regulator of angiogenesis. This application discloses that, in the very same tumor cells, in addition to inducing VEGF expression, HGF/SF dramatically down regulates TSP-1 expression. TSP shut off plays an important, extrinsic role in HGF/SF-mediated tumor development, as ectopic expression of TSP-1 markedly inhibited tumor formation through the suppression of angiogenesis. While VEGF induced expression is sensitive to inhibitors of several pathways, including MAP kinase, P13 kinase and Stat3, TSP-1 shut off by HGF/SF is prevented solely by inhibiting MAP kinase activation. Thus HGF/SF is a "switch" for turning on angiogenesis. TSP- 1 is a useful antagonist to tumor angiogenesis, and therefore TSP-1 and agonist peptides and mimics, as well as inducers of TSP-1, have therapeutic value when used in conjunction with inhibitors of VEGF.
Le facteur de croissance/dispersion des hépatocytes (HGF/SF), agissant par l'intermédiaire du récepteur Met, joue un rôle important dans la plupart des tumeurs humaines solides, et l'expression inappropriée de cette paire de ligand-récepteur est souvent associée à un pronostic négatif. La base moléculaire de l'activité maligne conférée par la signalisation du HGF/SF-Met dans les cellules cancéreuses est attribuée à ses propriétés mitogéniques et invasives. Le HGF/SF induit, cependant, également l'angiogenèse, mais le mécanisme de signalisation n'a pas été saisi, et cette activité n'a pas été directement associée à la tumorigenèse médiée par le HGF/SF-Met. Le HGF/SF induit l'expression in vitro du VEGF, un agoniste clé de l'angiogenèse tumorale. Par contraste, la thrombospondine-1 (TSP-1) est un régulateur négatif de l'angiogenèse. En plus de l'induction de l'expression du VEGF, le HGF/SF réduit l'expression de la TSP-1 dans les mêmes cellules tumorales. L'inhibition de la TSP joue un rôle extrinsèque important dans le développement tumoral médié par le HGF/SF, comme expression ectopique de la formation tumorale inhibée de manière significative par la TSP-1 par la suppression de l'angiogenèse. Tandis que l'expression induite par le VEGF est sensible aux inhibiteurs de plusieurs voies, y compris la MAP kinase, la P13 kinase et Stat3, l'inhibition de la TSP-1 par le HGF/SF n'est empêchée que par l'inhibition de l'activation de la MAP kinase. Le HGF/SF constitue ainsi un "activateur" de déclenchement de l'angiogenèse. La TSP-1 est un antagoniste de l'angiogenèse tumorale et, par conséquent, la TSP-1 et les peptides et les analogues agonistes, ainsi que les inducteurs de la TSP-1, ont une valeur thérapeutique lorsqu'ils sont utilisés conjointement avec les inhibiteurs du VEGF.
Vande Woude George F.
Zhang Yu-Wen
Smart & Biggar
Van Andel Research Institute
Vande Woude George F.
Zhang Yu-Wen
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