C - Chemistry – Metallurgy – 07 – K
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
K
C07K 5/078 (2006.01) A61K 31/445 (2006.01) A61K 31/47 (2006.01) A61K 38/05 (2006.01) A61K 38/06 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) C07D 401/14 (2006.01) C07K 1/00 (2006.01) C07K 5/06 (2006.01) C07K 5/08 (2006.01) C07K 14/16 (2006.01) C12N 15/49 (2006.01)
Patent
CA 2216532
The present invention comprises analogs of the CA1A2X motif of the protein Ras that is modified by farnesylation in vivo. These CA1A2X analogs inhibit the farnesyl-protein transferase and the farnesylation of certain proteins. Furthermore, these CA1A2X analogs differ from those previously described as inhibitors of farnesyl-protein transferase in that they do not have a thiol moiety. The lack of the thiol offers unique advantages in terms of improved pharmacokinetic behavior in animals, prevention of thiol-dependent chemical reactions, such as rapid autoxidation and disulfide formation with endogenous thiols, and reduced systemic toxicity. The compounds of the instant invention also incorporate a cyclic amine moiety in the A2 position of the motif. Further contained in this invention are chemotherapeutic compositions containing these farnesyl transferase inhibitors and methods for their production.
La présente invention comporte des analogues du motif structural CA?1¿A?2¿X de la protéine Ras, laquelle est modifiée par farnésylation in vivo. Ces analogues de CA?1¿A?2¿X inhibent la farnésyle transférase ainsi que la farnésylation de certaines protéines. En outre, ces analogues de CA?1¿A?2¿X diffèrent de ceux précédemment décrits en tant qu'inhibiteurs de la farnésyle transférase, en ce qu'ils sont dépourvus d'une fraction thiol. Cette absence de fraction thiol offre des avantages uniques, en termes d'un meilleur comportement pharmacocinétique de ces analogues chez les animaux, d'une prévention de réactions chimiques dépendant des thiols, telles qu'une autoxydation rapide et une formation de disulfure avec les thiols endogènes, et d'une toxicité systématique réduite. Les composés selon l'invention comprennent également une fraction amine cyclique en position A?2¿ du motif structural. On décrit encore dans cette invention des compositions chimiothérapeutiques contenant ces inhibiteurs de farnésyle transférase, ainsi que des procédés de production de ceux-ci.
Gowling Lafleur Henderson Llp
Merck & Co. Inc.
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1680679