Inhibitors of gap junction communication

Details Inhibitors of gap junction communication Inhibitors of gap junction communication

A - Human Necessities

61

K

A61K 31/40 (2006.01) A61K 31/16 (2006.01) A61K 31/335 (2006.01) A61K 31/336 (2006.01) C07C 59/00 (2006.01) C07C 229/00 (2006.01) C07C 233/00 (2006.01) C07C 233/09 (2006.01) C07D 207/00 (2006.01)

Patent

CA 2308850

Oleamide is an endogenous fatty acid primary amide that possesses sleep- inducing properties in animals and has been shown to effect seratonergic systems and block gap junction communication in a structurally specific manner. Certain agents can serve both as an oleamide agonist and as an inhibitor of fatty acid amide hydrolase. Fatty acid amide hydrolase is responsible for the rapid inactivation of oleamide in vivo. The structural features of oleamide required for inhibition of gap junction-mediated chemical and electrical transmission in rat glial cells are defined. Effective inhibitors fall into two classes of fatty acid primary amides of which oleamide and arachidonamide are the prototypical members. Of these two, oleamide constitutes the most effective and its structural requirements for inhibition of the gap junction are well defined. It requires a chain length of 16-24 carbons of which 16-18 carbons appears optimal, a polarized terminal carbonyl group capable of accepting but not necessarily donating a hydrogen bond, a .DELTA.9 cis double bond, and a hydrophobic methyl terminus. Within these constraints, a range of modifications are possible, many of which may with enhanced in vivo properties.

L'oléamide est un amide primaire d'acide gras endogène qui a la propriété de déclencher le sommeil chez l'animal et dont il a été établi qu'il agissait sur les systèmes sérotoninergiques et qu'il bloquait la transmission déclenchée par la jonction lacunaire et ce, de manière spécifique au plan structurel. Certains agents peuvent servir à la fois d'agonistes de l'oléamide et d'inhibiteurs de l'amide d'acide gras hydrolase. Cette hydrolase agissant sur les amides d'acides gras est responsable de l'inactivation rapide de l'oléamide in vivo. Les caractéristiques structurelles de l'oléamide requises aux fins de l'inhibition de la transmission chimique et électrique déclenchée par la jonction lacunaire dans les cellules gliales du rat sont définies. Les inhibiteurs actifs se rangent en deux classes d'amides primaires d'acide gras dont l'oléamide et l'arachidonamide sont les membres prototypiques. Des deux, c'est l'oléamide qui se présente comme le plus efficace et ses exigences de structure relativement à l'inhibition de la jonction lacunaire sont bien définies. A cet effet, sont requis une longueur de chaîne de 16 à 24 atomes de carbone, la plage comprise entre 16 et 18 atomes de carbone apparaissant comme optimale, un groupe carbonyle terminal polarisé capable d'accepter une liaison hydrogène mais pas nécessairement de la concéder, une double liaison DELTA 9 cis ainsi qu'une terminaison méthyle hydrophobe. Un certain nombre de modifications sont possibles, s'agissant de ces facteurs contraignants, dont plusieurs peuvent se présenter sous la forme de caractéristiques in vivo renforcées.

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