C - Chemistry – Metallurgy – 12 – N
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
N
C12N 15/12 (2006.01) A01K 67/027 (2006.01) C07K 14/47 (2006.01) C07K 14/705 (2006.01) C12N 5/10 (2006.01) C12N 15/85 (2006.01) C12Q 1/00 (2006.01) C12Q 1/68 (2006.01) G01N 33/566 (2006.01)
Patent
CA 2461917
Disclosed herein are isolated nucleic acid molecules encoding a humanized version of a calcitonin gene-related peptide (CGRP) receptor, which comprises the G-protein coupled receptor calcitonin-receptor-like receptor (CRLR) and the receptor-activity-modifying protein 1 (RAMP1). The humanized CGRP receptors of the present invention attain pharmacological profiles similar to the wild type human receptor via modifications to the respective mammalian RAMP1 nucleotide sequence, specifically at amino acid 74. Also described are related recombinant vectors, recombinant hosts and associated methods for generating such humanized CGRP receptors. Also presented are non-human transgenic animals which express humanized RAMP1. Such animals have been engineered to provide for a CGRP pharmacological profile similar to human CGRP. Antagonist of CGRP function may be useful in the treatment of various disorders such as migraine headaches, pain indications, menopausal hot flashes, migraine prophylaxis, chronic tension type headache, cluster headache, neurogenic or chronic inflammation, gastrointestinal disorders, type 2 diabetes and cardiovascular disorders.
L'invention concerne des molécules d'acide nucléique isolées codant une version humanisée d'un récepteur du peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP), comprenant le récepteur apparenté au récepteur de la calcitonine (CRLR), récepteur couplé à la protéine G, et la protéine 1 modifiant l'activité du récepteur (RAMP1). Les récepteurs humanisés du CGRP selon la présente invention atteignent des profils pharmacologiques semblables au récepteur humain de type sauvage par des modifications par rapport à la séquence nucléotidique RAMP1 mammifère respective, en particulier au niveau de l'acide aminé 74. L'invention concerne également des vecteurs et des hôtes de recombinaison associés et des méthodes associées pour générer ce type de récepteurs humanisés du CGRP. L'invention concerne par ailleurs des animaux transgéniques non humains qui expriment la RAMP1 humanisée. Ces animaux ont été mis au point pour fournir un profil pharmacologique de CGRP semblable au CGRP humain. Un antagoniste de la fonction CGRP peut être utile dans le traitement ou la prévention de divers troubles tels que la migraine, la douleur, les bouffées de chaleur liées à la ménopause, la céphalée chronique de type tension, la céphalée vasculaire de Horton, les inflammations neurogènes ou chroniques, les troubles gastro-intestinaux, le diabète de type 2 et les troubles cardio-vasculaires.
Kane Stefanie A.
Koblan Kenneth S.
Mallee John J.
Oliver Kevin R.
Salvatore Christopher A.
Merck & Co. Inc.
Merck Sharp & Dohme Corp.
Norton Rose Or S.e.n.c.r.l. S.r.l./llp
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1992047