Isoxazolo derivatives as gaba a alpha5 inverse agonists

Details Isoxazolo derivatives as gaba a alpha5 inverse agonists Isoxazolo derivatives as gaba a alpha5 inverse agonists

C - Chemistry, Metallurgy

07

D

C07D 413/14 (2006.01) A61K 31/42 (2006.01) A61P 25/28 (2006.01) C07D 413/06 (2006.01) C07D 451/06 (2006.01)

Patent

CA 2623043

The present invention is concerned with aryl-isoxazole-4-carbonyl-pyrrole-2- carboxylic acid amide derivatives of formula (I) wherein R1 is hydrogen, halogen, lower alkoxy, phenyloxy or benzyloxy; R2 is lower alkyl, (CH2)n-O- lower alkyl or phenyl; R3 is hydrogen or lower alkyl; R4/R5 are independently from each other hydrogen, lower alkyl, lower alkyl substituted by halogen, lower alkynyl or -(CHR)n-aryl, unsubstituted or substituted by halogen, lower alkyl or lower alkoxy, -(CH2)n-non aromatic heterocyclic ring, unsubstituted or substituted by one or two lower alkyl groups, -(CH2)n-aromatic heterocyclic rings -(CR2)n-cycloalkyl, unsubstituted or substituted by one to three substituents, selected from the group consisting of hydroxy or lower alkyl, - (CHR)n-O-lower alkyl, -(CR2)n-OH, -(CHR)n-NR~R", or R4/R5 form together with the N-atom to which they are attached the ring - 8-aza-bicyclo[3.2.1] octane, substituted by hydroxy, or - 3,4-dihydro- lH-isoquinoline, or - a non aromatic heterocyclic ring, unsubstituted or substituted by one or two substituents, selected from the group consisting of C(O)O-lower alkyl, lower alkyl, lower alkyl substituted by halogen, cycloalkyl, hydroxy, halogen, N(R)C(O)-lower alkyl, -(C.ETA.2)n-O-lower alkyl, or by an aromatic heterocyclic ring; R is hydrogen, hydroxy, or lower alkyl, wherein R may be the same or different in case of R2; R~/R" are independently from each other hydrogen or lower alkyl; n is O, 1, 2, 3 or 4; m is 1, 2 or 3; and with their pharmaceutically acceptable acid addition salts. It has been found that this class of compounds show high affinity and selectivity for GABA A.alpha.5 receptor binding sites and might be useful as cognitive enhancer or for the treatment of cognitive disorders like Alzheimer's disease.

Cette invention concerne des dérivés amides d'aryl-isoxazole-4-carbonyl-pyrrole-2-acide carboxylique représentés par la formule (I), dans cette formule, R1 représente hydrogène, halogène, alkoxy inférieur, phenyloxy ou benzyloxy; R2 représente alkyle inférieur, (CH2)n-O-alkyle inférieur ou phényle inférieur; R3 représente hydrogène ou alkyle inférieur; R4/R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, hydrogène, alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué par halogène, alcynyle inférieur ou -(CHR)n-aryle, substitué ou non par halogène, alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, -(CH2)n-noyau hétérocyclique non aromatique, substitué ou non par un ou deux groupes alkyle inférieur, -(CH2)n-noyaux hétérocycliques aromatiques -(CR2)n-cycloalkyle, substitués ou non par un à trois substituants, choisis dans le groupe comprenant hydroxy ou alkyle inférieur, -(CHR)n-O-alkyle inférieur, -(CR2)n-OH, -(CHR)n-NR'R", ou R4/R5 forment, conjointement avec l'atome N auquel ils sont reliés le noyau - 8-aza-bicyclo[3.2.1] octane, substitué par hydroxy, ou - 3,4-dihydro- lH-isoquinoline, ou un noyau hétérocyclique non aromatique, substitué ou non par un ou deux substituants, choisis dans le groupe comprenant C(O)O-alkyle inférieur, alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué par halogène, cycloalkyle, hydroxy, halogène, N(R)C(O)-alkyle inférieur, -(CH2)n-O-alkyle inférieur, ou par un noyau hétérocyclique aromatique; R représente hydrogène, hydroxy, ou alkyle inférieur, R peut être identique ou différent dans le cas de R2; R'/R" sont, indépendamment l'un de l'autre hydrogène ou alkyle inférieur; n représente 0, 1, 2, 3 ou 4; m représente 1, 2 ou 3. L'invention concerne également les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables de ces composés. On a découvert qu'une telle classe de composés présente une grande affinité et une grande sélectivité pour les sites de liaison au récepteur GABA A .alpha.5 et que ces composés peuvent être utilisés en tant qu'agent améliorant la cognition ou pour le traitement de troubles de la cognition tels que la maladie d'Alzheimer.

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