A - Human Necessities – 61 – K
Patent
A - Human Necessities
61
K
A61K 38/05 (2006.01) C12N 5/078 (2010.01) A61K 35/12 (2006.01) A61P 37/02 (2006.01)
Patent
CA 2402639
The present invention relates to a method of inhibiting graft-versus-host disease in allogeneic hematopoietic stem cell transplant (HSCT) patients by using L-leucyl-L-leucine methyl ester (LLME) to eliminate selective cytotoxic T cells in donor lymphocyte infusions (DLI). LLME has been shown to inhibit GVHD in animal models by selectively inducing apoptosis in natural killer cells and cytotoxic T cells. The application of LLME to the human clinical HSCT situation, however, has been hampered by HSC toxicity when useparated marrow is treated at the concentrations necessary to purge GVHD-inducing T cells prior to infusion. In the present invention, this problem is circumvented by the LLME ex vivo treatment of DLI administered following transplantation of T cell-depleted HSC. In this setting, the effects of LLME on HSC contained within the DLI are irrelevant for clinical outcome. In another embodiment, the risk of toxicity to the stem cell population is avoided by ex vivo LLME treatment of donor lymphocytes after separation of CD34+ stem cells and then co-administration of the LLME-treated donor CD34- fraction and the untreated CD34+ stem cells.
L'invention concerne un procédé pour inhiber la réaction du greffon contre l'hôte chez les patients (GVHD) avec transplantation de cellules multipotentes allogènes (HSCT) grâce à l'utilisation de l'ester méthylique de L-leucyl-L-leucine (LLME) visant à éliminer les lymphocytes T sélectifs cytotoxiques lors de la perfusion de lymphocytes du donneur (DLI). On a montré que le LLME inhibe la GVHD dans les modèles animaux en induisant l'apoptose sélective dans les cellules tueuses naturelles et les lymphocytes T cytotoxiques. L'application du LLME à une situation clinique de HSCT chez l'humain a cependant été rendue difficile par la toxicité des HSC, lorsque la moelle non séparée est traitée dans des concentrations nécessaires pour purger les lymphocytes T provoquant la GVHD avant la pefusion. Dans cette invention, on résout ce problème en traitant ex vivo par le LLME les DLI administrés après la transplantation des HSC appauvries en lymphocytes T. Dans ce système, les effetc du LLME sur les HSC contenues dans les DLI sont négligeables du point de vue des résultats cliniques. Dans un autre mode de réalisation, on peut éviter le risque de toxicité vis-à-vis de la population de cellules souches grâce au traitement par le LLME des lymphocytes du donneur après la séparation des cellules souches CD34?+¿ suivie de la co-administration de la fraction des CD?34¿- du donneur traité au LLME et des cellules souches CD?34¿+ non traitées.
Korngold Robert
Smart & Biggar
Thomas Jefferson University
LandOfFree
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